Development of natriuretic peptide-based novel diagnosis and therapy for non-alcoholic fatty liver disease

Research Project

Project/Area Number	22K08675
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	市来智子札幌医科大学, 医学部, 講師 (90812074)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	辻喜久札幌医科大学, 医学部, 教授 (10711541) 沼田泰尚札幌医科大学, 医学部, 研究員 (40829983) 佐々木茂札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10305229)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	ナトリウム利尿ペプチド / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 脂肪化 / 線維化 / メタボリックシンドローム
Outline of Research at the Start	非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は本邦で急増しており、脂肪肝から肝臓の炎症・線維化を呈する非アルコール性肝炎に進行すると予後不良となる。ナトリウム利尿ペプチドは心不全に関わるホルモンで、近年メタボリックシンドロームとの関連が報告されているが、メタボリックシンドロームと関連が深いNAFLDにおける役割は不明である。本研究ではNAFLDの臨床研究及び動物動物実験により、採血によるナトリウム利尿ペプチド測定がNAFLDの診断に有効かどうか、体内の利尿ペプチド量を増加させる内服薬であるSacubitril/Valsartanが治療薬として有効かどうか検討を行う。
Outline of Annual Research Achievements	非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はメタボリックシンドローム（MetS）の肝病変であり、炎症・線維化を呈する非アルコール性肝炎（NASH）への進行は予後不良となる。ナトリウム利尿ペプチド（NP）は心臓由来のホルモンで、抗炎症・抗線維化作用を有するが、肝病変に対する応用研究は少ない。本研究ではNAFLDにおけるNPの役割と治療応用について解明することを目的とする。 2022年度の臨床研究では、外来通院中のNAFLD患者の肝臓の病態及び毛中利尿ペプチドレベルの検討を行うため、NAFLD患者の前向き研究を開始した。その他疾患の利尿ペプチド系への影響を除外するために、除外基準としてウィルス性や自己免疫性肝炎、慢性炎症性疾患や悪性腫瘍の併存としたため、今年度対象となった入院患者はいなかった。そこで外来患者を中心に研究参加を募り、参加患者の情報を前向きに収集している（UMIN-CTR＃000048569）。また、NAFLDにおける利尿ペプチド系の肝臓局所における関与を確認するために、市販されている健常者及びNAFLD患者肝の組織切片を購入し、H＆E染色、Masson Trichrome染色及びナトリウム利尿ペプチド受容体の免疫染色を行った。NAFLD肝では線維化・脂肪化を認め、ナトリウム利尿ペプチド受容体の発現も確認した。 2023年度は引き続きNAFLD患者の収集に努め、腹部エコーによる肝脂肪化及び線維化と利尿ペプチド系バイオマーカー濃度測定を行いこれらの関連について一次解析を行う予定である。また、遅れている動物実験に関して実験環境が整い次第再開し、組織解析による病態生理の解明を行う予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 2022年度の動物実験ではNAFL及びNASHラットモデルに対し、利尿ペプチド系の組織発現と肝脂肪化・線維化との関連を解析し、病態生理をまず解明する予定であった。研究代表者が実験遂行を担当しているが、実験準備段階で異動が内定・決定したために実験の遂行が遅れている。
Strategy for Future Research Activity	臨床研究は札幌医科大学が拠点となっており、研究分担者の協力を仰ぎ、引き続き患者の収集を行う。2023年度中に患者情報・検体を用いて肝障害/線維化・動脈硬化の有無と利尿ペプチド系バイオマーカー濃度の関連について一次解析を行う。 NAFL及びNASHラットモデルを用いた動物実験については、滋賀医科大学での実験環境が整い次第再開する予定である。