| Project/Area Number |
22K08678
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
島田 朗 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60206167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 洋一 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (30296561)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 糖尿病 / 細胞性免疫 / 外分泌酵素 / HLA |
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| Outline of Research at the Start |
KPDにおいては、HLA DRB1*08:03を有する場合、膵外分泌組織に対する自己免疫応答が存在し、その病態形成に寄与するのではないか、という仮説を立てた。
今回、KPDにおいて、HLA DRB1*08:03の有無による膵内外分泌機能、ならびに、膵内外分泌抗原特異的細胞性免疫能の評価を多数例で検討し、その病態解明を図ることを目的とする。さらに、各種膵内外分泌関連抗原のペプチドを合成し、それらのペプチドへの反応性から、本病態に寄与するT細胞エピトープの同定を図る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
急激な体重減少を伴い1型糖尿病と同様に糖尿病ケトーシス(ケトアシドーシス)を呈したにも関わらず、肥満があり、経過から2型糖尿病と病型分類される症例が存在する。このような症例は近年、Ketosis-prone type 2 diabetes(以下KPD)という疾患概念としてとらえることが提唱されている。これまで我々は、KPDにおいては、１型糖尿病疾患感受性HLAの頻度については対照と差がないが、HLA DRB1*08:03が健常人に比して多いことを見出してきた。このKPD症例では、糖尿病ケトアシドーシスの経過中、急性発症１型糖尿病(AT1D)や劇症１型糖尿病と同様に膵外分泌酵素の上昇をしばしば経験するが、その原因については不明である。これまで我々はKPD患者の DRB1*08:03を有する群と有さない群に分け、膵外分泌酵素値を評価したところ、DRB1*08:03を有する群では有意差をもって高値であることを見出した。さらに膵外分泌酵素高値を示したKPDにおいて、自己免疫性膵炎で上昇することが知られている抗Carbonic anhydraseⅡ抗体(以下CA2抗体)を測定したところ、HLA DRB1*08:03を有するKPDにおけるCA2抗体価は、HLA DRB1*08:03をもたないKPDにおけるCA2抗体価よりも有意に高いことを見出した。このような関係はAT1Dにおいては認めず、KPDに特異的な現象と推察された。以上により、DRB1*08:03をもつKPDにおいて、膵外分泌組織に対する免疫応答が存在する可能性があり、その一因として、CA2が標的抗原として関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
上述のように、膵外分泌酵素高値を示したKPDにおいて、抗Carbonic anhydraseⅡ抗体(以下CA2抗体)を測定したところ、HLA DRB1*08:03を有するKPDにおけるCA2抗体価は、HLA DRB1*08:03をもたないKPDにおけるCA2抗体価よりも有意に高いことを見出し、KPDに特異的な現象と推察された。DRB1*08:03をもつKPDにおいて、膵外分泌組織に対する免疫応答が存在する可能性があり、その一因として、CA2が標的抗原として関与している可能性が示唆された。現在、KPDにおける病勢を反映する（J Clin Endocrinol Metab. 2022 19;107:e2124-e2132）と考えられるインスリンペプチド（B9-23関連ペプチド）反応性T細胞との関係について検討中であるが、本検討を含む細胞性免疫能の評価が十分ではないことから、やや進行が遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで自己抗体の検討により、標的抗原を絞り込んできたが、今後は、細胞性免疫についての検討をさらに進める必要がある。細胞性免疫能、特に抗原特異的T細胞反応性の評価については、これを専任で行う常勤の実験補助者もおり、これまでに行なってきたインスリンペプチドを用いた検討に加え、他の膵臓関連抗原、すなわち、膵外分泌抗原を用いた検討についても合わせて行う計画である。今回見出したCA2については、HLA DRB1*08:03に結合する部分をスクリーニングしている。糖尿病患者のデータベース、血液などの検体管理システムもすでに確立しており、別の研究補助者が常時管理しているが、研究補助者のさらなる増員による効率化を行い、件数を増やせる体制を構築している。
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