Islet neurovascular network in type 2 diabetes and its modification by diabetes treatmentfication by diabetes treatment

• Project/Area Number: 22K08682
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 八木橋 操六 東邦大学, 医学部, 教授(寄付講座) (40111231)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / 膵島血管 / 膵島神経 / 病理変化 / 細小血管障害 / 膵島アミロイド

Outline of Research at the Start

2型糖尿病では膵島での多彩な病理変化がみられ、臨床病態も多様性を示す。本研究では膵島での神経・血管変化、β細胞減少などが臨床病態といかに関連するかを検討し、2型糖尿病がいくつかの病型に分類可能かを検索する。とくに膵島に分布する毛細血管や自律神経異常を免疫組織学的特異的マーカーを用いて明確にし、それぞれがインスリン欠乏や抵抗性などの臨床病態といかに関連しているかを検討する。また糖尿病治療が膵島病変にいかなる影響を与えているかを、糖尿病症例では治療歴をみて比較検討し、また2型糖尿病動物では実験的に治療を施し、非治療群と比較検討しどのような影響をもたらすかを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

2型糖尿病(T2D)の基本的な病態として膵ランゲルハンス島（膵島）からのインスリン分泌低下、およびインスリン作用抵抗性があげられる。この二つの病態が膵島での病理学的変化といかに連結し、またインスリンやインクレチン関連薬などの治療でいかなる変化をもたらすのかは明らかではない。申請者らはヒトT2D膵の病理学的検討から、網膜、末梢神経と共通して膵島内でも基底膜肥厚や周皮細胞脱失など細小血管障害の特徴を示すことを見出した。また、同時にインスリン抵抗性はT2D膵島でのアミロイド沈着と相関し、アミロイド沈着の膵島占有率が膵β細胞容積の減少と有意な相関を示すことを見出した。すなわち、膵島病理変化がT2Dの重症度を反映し、その病変の進展を阻止することが今後の糖尿病治療に不可欠であることを提唱している。これまでのところ動物実験では、慢性高血糖の是正やインクレチン関連薬投与により、糖尿病病態の改善、膵島病理の修復を観察できているものの、ヒトT2Dでの検討はなされていない。今回の研究では、T2Dのモデル動物および日本人T2Dの剖検で得られた膵標本を用い、非DM群と膵島の病理について比較検討を行った。また、ヒトT2Dでインクレチン関連薬を投与した群と、従来の経口糖尿病薬投与群との比較検討をも行った。結果として、動物実験でみられたインクレチン関連薬治療によるβ細胞増加はヒトではみられず、減少を軽度抑制するのにとどまった。一方で、インクレチン関連薬治療群ではアミロイド沈着の抑制がみられ、インスリン抵抗性の減弱をもたらす可能性が示された。動物モデルではインクレチン関連薬投与群で膵島血管壁変化、神経線維分布の構築改善をみたが、ヒトT2Dでは明らかではなかった。現在、膵島変化の多様な所見の再現性、定量化について現在検討を試みている。

Research Products

• [Journal Article] Hypertension is associated with the reduction in epidermal small fibers independently of sural nerve inflammation in type 2 diabetic subjects. (2025)
  • Author(s): Wang Z, Kushibiki H, Tarusawa T, Osonoi S, Ogasawara S, Miura C, Sasaki T, Ryuzaki M, Yagihashi S, Mizukami H.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 169 Pages: e16235--
  • DOI: 10.1111/jnc. 16235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CCNA2 and CCND2 are differentially involved in beta-cell proliferation in perinatal Japanese autopsied subjects. (2025)
  • Author(s): Osonoi S, Sasaki T, Wang Z, Tarusawa T, Osonoi K, Ishiyama E, Kushibiki H, Ryuzaki M, Tu Y, Fujita Y, Terui K, Yagihashi S, Mizukami H.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: May 24 Pages: -----------
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaf308.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The potential of erythrocyte alpha-synuclein to differentiate dementia with Lewy bodies from Parkinson's and Alzheimer's diseases. (2025)
  • Author(s): Amagai R, Hosoi R, Yoshioka S, Maruyama T, Kawai T, Yagihashi S, Nukada H, Sakakibara R, Okado-Matsumoto A.
  • Journal Title: J Biochem Volume: 177 Pages: 415-424
  • DOI: 10.1093/jb/mvaf017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gut as a source of new beta-cells and Segi's cap (2023)
  • Author(s): Soroku Yagihashi
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 14 Pages: 838-840
  • DOI: 10.1111/jdi.14025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Contribution of animal models to diabetes research: Its history, significance, and translation to humans. (2023)
  • Author(s): Soroku Yagihashi
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 14 Pages: 1015-1037
  • DOI: 10.1111/jdi.14034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bi-glandular and persistent enterovirus infection and distinct changes of the pancreas in slowly progressive type 1 diabetes mellitus. (2023)
  • Author(s): Fukui T, Kobayashi T, Jimbo E, Aida K, Shimada A, Oikawa Y, Mori Y, Fujii T, Koyama R, Kobayashi K, Takeshita A, Yagihashi S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 6977
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33011-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gut as a source of new β‐cells and Segi's cap (2023)
  • Author(s): Yagihashi Soroku
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jdi.14025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bi-glandular and persistent enterovirus infection and distinct changes of the pancreas in slowly progressive type 1 diabetes mellitus (2023)
  • Author(s): Fukui Tomoyasu、Kobayashi Tetsuro、Jimbo Erika、Aida Kaoru、Shimada Akira、Oikawa Yoichi、Mori Yasumichi、Fujii Takeshi、Koyama Rikako、Kobayashi Kazuhiko、Takeshita Akira、Yagihashi Soroku
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 6977
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33011-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RAGE activation in macrophages and development of experimental diabetic polyneuropathy (2022)
  • Author(s): Osonoi Sho、Mizukami Hiroki、Takeuchi Yuki、Sugawa Hikari、Ogasawara Saori、Takaku Shizuka、Sasaki Takanori、Kudoh Kazuhiro、Ito Koichi、Sango Kazunori、Nagai Ryoji、Yamamoto Yasuhiko、Daimon Makoto、Yamamoto Hiroshi、Yagihashi Soroku
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 7 Pages: e160555-
  • DOI: 10.1172/jci.insight.160555
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The diversity and abundance of gut microbiota are associated with the pain sensation threshold in the Japanese population (2022)
  • Author(s): Takeuchi Yuki、Mizukami Hiroki、Kudoh Kazuhiro、Osonoi Sho、Sasaki Takanori、Kushibiki Hanae、Ogasawara Saori、Hara Yutaro、Igawa Akiko、Pan Xuekai、Yamada Takahiro、Yamazaki Keisuke、Mikami Tatsuya、Daimon Makoto、Yagihashi Soroku、Hakamada Kenichi、Nakaji Shigeyuki
  • Journal Title: Neurobiology of Disease Volume: 173 Pages: 105839～105839
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105839
  • Peer Reviewed / Open Access