| Project/Area Number |
22K08683
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
前田 康博 藤田医科大学, オープンファシリティセンター, 准教授 (60275146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 哲哉 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80336677)
中島 葉子 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (70598309)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アセチルグルタミン酸 / 有機酸代謝異常症 / 高アンモニア血症 / メチルマロン酸血症 / プロピオン酸血症 / 尿素回路 / カルバミルリン酸 / アセチルグルタミン酸合成酵素 / 有機酸代謝異常 / N-アセチルグルタミン酸 |
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| Outline of Research at the Start |
有機酸代謝異常症は、マススクリーニングにより発症前診断が可能となった。しかしその重症度は幅があり、重症例では早期に治療を開始しても、急性発作、発育・発達障害をきたす。急性発作時には代謝性アシドーシス、高アンモニア血症などをきたし、生命・神経学的予後に影響する。慢性期には食事療法、薬物療法により代謝動態の安定を図るが、高アンモニア血症はコントロールが困難な例が散在する。
本研究では、重症度に即した適切な治療・栄養療法を見いだすため、患者検体を用いて代謝経路に関わる代謝産物の分析、関連酵素の活性測定を行い、有機酸代謝異常症における二次的生化学的異常である高アンモニア血症の病態を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロピオン酸血症(PA)やメチルマロン酸血症(MMA)は、急性発作時において代謝性アシドーシスを発症すると同時に高アンモニア血症をきたし、患者の予後に大きく影響する。高アンモニア血症は、これら疾患において蓄積するプロピオン酸やメチルマロン酸などの有機酸が、N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS)を阻害する事で発症すると考えられている。しかし、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序についての詳細は解明されていない点が多く、NAGSの阻害以外の機序が関与していることも予想される。
本研究ではPAおよびMMAにおける高アンモニア血症の病態を代謝物変動や酵素活性から解明し、適切な薬の選択、適切な栄養療法を開発することで、重症例の予後を改善することを目的とした。アンモニア生成に関わる代謝物、すなわちNAGSの活性抑制によって減少すると予測されるN-アセチルグルタミン酸(NAG)、尿素サイクルに関わるカルバモイルリン酸から生成するカルバモイルアスパラギン酸、ジヒドロオロト酸、およびオロト酸のLC/MS/MSによる分析法を確立した。これらの物質の血中濃度は非常に低いため、誘導体化することで良好に分析可能となった。
PAおよびMMA患者の血中代謝物を測定したところ、これら代謝物は健常人に対して顕著な差は見られなかった。特にNAGは有機酸によるNAGS阻害のため低濃度であることが予想されたが、変化は見られなかった。これらより、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序はNAGSの抑制によらないことが示唆された一方で、用いた患者検体は急性発作時のものではなかったことから、NAGの減少が見られなかった可能性も考えられた。今後急性発作時の検体で検討を行うことを考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
LC/MS/MS法による代謝物測定において、代謝物の血中濃度が予想以上に低濃度であったため、一度確立した測定法では良好に分析できなかった。新たな測定条件の開発に時間を要したためやや遅れているが、現在は測定条件が確立できたため、大きな遅れにはなっていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たに開発した代謝物一斉分析法にて患者検体の測定を行う。患者検体は急性発作時のものを含めて検討を行い、どの様な条件下において、NAGが変動するかを検討する。
高アンモニア血症発症の一因として、グルタミンの低下が挙げられ、グルタミン酸からグルタミンを生成する過程が阻害されている可能性も考えられる。そこで患者におけるグルタミン合成酵素の活性を調査し、これと合わせて高アンモニア血症の発症機序を考察する。
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