| Project/Area Number |
22K08685
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Toyama Prefectural Institute for Pharmaceutical Research |
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Principal Investigator |
渡邉 康春 富山県薬事総合研究開発センター, その他部局等, 主任研究員 (80646307)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今野 歩 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40509048)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 炎症 / 自然免疫 / 肥満 / 視床下部 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモン(レプチン)のシグナルを障害し過食になることが、肥満のメカニズムの１つとして考えられている。
一方、我々は、自然免疫シグナルのアダプター分子STINGと自然免疫センサーToll様受容体のアダプター分子TRIFによるシグナル経路が、視床下部炎症に関与し、過食性肥満の主要な経路であることを見出した。そこで本研究では、STING-TRIFシグナル経路による視床下部炎症とレプチンシグナル障害機序を解析し、過食の新規分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満の原因の1つであることがわかってきた。我々は、核酸センサーのアダプター分子Stimulator of interferon genes(STING)が、Toll様受容体3(TLR3)やTLR4のアダプター分子TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF) を介して、視床下部炎症を誘導し、レプチンシグナルを障害して過食性肥満の発症に深く関与することを見出している。R5年度は、STING上流の自然免疫センサーの関与を検討した。
STING上流の自然免疫センサーとしてcGAS (cyclic GMP-AMP synthase）, DDX41(DEAD-box helicase 41), IFI16 (interferon gamma inducible protein 1)が報告されている。そこでcGAS, DDX41, IFI16の遺伝子発現を検討した。cGAS, DDX41, IFI16は視床下部に発現し、高脂肪食摂餌による顕著な遺伝子発現の増加は認められなった。cGASの関与を調べるために、cGAS遺伝子欠損マウスに高脂肪食を摂餌させ、摂餌量と体重の増加を調べた。その結果、STING欠損マウスやTRIF欠損マウスと同様に、cGAS欠損マウスは野生型マウスより摂餌量が軽減し、体重増加も軽減することがわかった。
以上から、STING-TRIF経路の上流の自然免疫センサーとしてcGASが最有力候補と考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
STING-TRIF経路の上流の自然免疫センサーとしてcGASの関与を示唆する結果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
①視床下部炎症とレプチンシグナル障害にcGASが関与するのか？
STING-TRIF上流の自然免疫センサーとしてcGASを示唆する結果を得ている。そこで、STINGやTRIF欠損マウスと同様に、cGASが高脂肪食摂餌による視床下部炎症とレプチンシグナルの障害が改善するのか明らかにする。
②ミクログリア特異的STING欠損マウスの作出法の検討
血液脳関門を高効率に透過できるウイルスベクター（AV-PHP.B）を用いて、STING欠損マウスの作出法を構築する。
③STING-TRIFシグナルによる視床下部炎症と摂食調節異常機序の解明
高脂肪食摂餌により、視床下部においてSTINGのリン酸化が亢進することをウェスタンブロット法により明らかにする。視床下部炎症に重要なSTING-TRIFシグナルの下流分子を同定し、さらにレプチンシグナルの障害に関与する分子を同定する。野生型マウスおよび遺伝子欠損マウス(STING, TRIF)に普通食または高脂肪食を摂餌させ、視床下部の発現タンパク質ならびにリン酸化タンパク質を安定同位体で標識後、Orbitrap 質量分析による定量的プロテオーム解析を実施する。
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