耐性化機序に基づいたHER2陽性乳癌に対する治療戦略の開発

• Project/Area Number: 22K08693
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 枝園 忠彦 岡山大学, 大学病院, 教授 (30509451)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 講師 (30708079) ; 諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: 乳癌 / 耐性化機序 / TDM1 / 薬剤耐性 / HER2

Outline of Research at the Start

本研究では、HER2標的薬に対する獲得耐性を克服するため、耐性機序に着目したHER2陽性乳癌に対する新たな治療戦略の開発を目指す。
我々はこれまでHER2、EGFRなど分子標的薬に対する獲得耐性の機構の解明に、細胞培養時の薬剤曝露濃度を調節した独自の方法で薬剤耐性細胞株を作成し成功している。HER2阻害薬に対する耐性機序としてのYes1遺伝子の増幅、活性化の発見もその一つであり、同様の方法でHER2陽性乳癌におけるさまざまなHER2標的薬の耐性機序を検討する。

Outline of Annual Research Achievements

現在、薬剤抗体複合体であるT-DM1およびT-Dxdの薬剤耐性株がそれぞれ３および１cell line で作成ができている。現在それぞれの耐性の機序の詳細を検討中である。これまでの研究では既存の因子と同じ因子では耐性を解除できていないが、さらなる因子の検討および他のcell lineでの耐性株作成を進めている。
また、他方臨床的な検体でT-Dxd耐性化した腫瘍検体を採取できている。こちらも、この細胞株から耐性化機序を今後検討していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

薬剤耐性株は順に作成できている。また、臨床検体も集まってきている。あとは特定の因子が明確になればよいという段階にきている

Strategy for Future Research Activity

今後、肺癌細胞株や乳がん細胞株でのこれまでに蓄積された研究の結果を活用しながら、素域に耐性化機序を明確にし、それを解除する薬剤や細胞内シグナル経路を明らかにする。