Acid sensing receptors in functional change of lymphatic endothelial cells and cancer metastasis.
| Project/Area Number |
22K08699
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
中西 雅子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60437382)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 酸性微小環境 / リンパ節転移 / リンパ管内皮細胞 / 癌微小環境 / 酸感受性受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
癌組織は周囲の正常組織に比較して酸性に傾いている。この酸性環境は、癌細胞に作用してその増殖を促進させることや、浸潤能を増加させて癌の悪性化に関与することが知られている。リンパ節転移は、癌患者の予後を大きく左右する因子の一つであるが、その転移進展メカニズムと酸性環境との関連性は不明な点が多い。そこで本研究では、リンパ節転移において重要な役割を果たすリンパ管内皮細胞に着目し、酸性環境による遺伝子発現の変化とそれによる細胞機能の変化について解析する。さらに、リンパ節転移の動物モデルを用い、酸性環境を標的とした転移抑制効果について検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌組織は周囲の正常組織に比べて酸性に傾いている。本研究では、癌のリンパ節転移における酸性微小環境の役割を検討する目的で、リンパ管内皮細胞の機能変化に着目した。
これまで、ヒト皮膚リンパ管内皮細胞（HDLEC)を用いたin vitroの検討から、酸性環境により接着分子VCAM-1の発現が誘導されること、またその経路として酸感受性受容体GPR4が重要であることを示した。そこで、令和4年度はマウス悪性黒色腫細胞株B16F10-LM6を用いて、VCAM-1とGPR4を介したリンパ管内皮細胞と癌細胞との相互作用について解析した。B16F10-LM6は、VCAM-1リガンドであるVLA-4を発現しており、HDLECへの接着を示したが、HDLECに酸刺激を行うことでこの接着が有意に促進された。さらに、VCAM-1抗体の処置やHDLECにおけるGPR4発現を抑制することで、B16F10-LM6の接着が低下することが分かった。
そこでB16F10-LM6を用いたリンパ節転移モデルを作成し、VCAM-1抗体ならびにGPR4阻害剤の投与による転移への影響をin vivoで検討した。マウス足底部へB16F10-LM6を接種すると、膝窩リンパ節ならびに鼠径リンパ節への転移が生じたが、抗VCAM-1抗体ならびにGPR4阻害剤の投与はこれらリンパ節への転移を減少させた。これらの結果は、癌の酸性微小環境がリンパ管内皮細胞上に発現している酸感受性受容体GPR4を介して接着分子の発現を変化させ、癌細胞との接着性に影響することでリンパ節転移の成立に促進的に働いていることを示唆している。
今後はさらに、HDLECにおいてGPR4を過剰発現させた際の機能変化や、他の接着分子との相互作用について検討を加え、酸性微小環境の役割を総合的に考察する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ計画通りに進んでいる。現在までに得られた成果をまとめ、投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題を進めるなかで、接着分子の一つであるThy-1についても、酸性微小環境により発現誘導されること、また癌細胞におけるThy-1リガンド Integrin avb3の発現が酸刺激による促進されることが明らかとなった。そこで、令和4年度の続きであるGPR4の過剰発現系の検討に加え、リンパ節転移の成立過程におけるThy-1の役割についてもin vivoで解析する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
