末梢血リンパ球でのHBOCの診断、発がん予防、予測システムの開発

Research Project

Project/Area Number	22K08700
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research Institution	Tohoku Medical and Pharmaceutical University
Principal Investigator	渡部剛東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (70451573)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	千葉奈津子東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192) 高井淳東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (90813890)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	BRCA / HBOC / 中心体 / FACS / carcinogenesis / estrogen
Outline of Research at the Start	BRCA1/2とも中心体制御に強く関連していることから、BRCAの機能予測を中心体数で評価できるか検討する。具体的にはBRCA1 wt/mtマウスを用いて各種発がんを促進する介入を加えながら、定期的な採血にて末梢血リンパ球の中心体数の増加をフローサイトメトリーや免疫染色で検出すし、実際の発癌とどの程度相関するかを検討する。将来的にHBOCの発がんリスクを経時的に評価するシステムの確立を目指す。また発癌をきたしたHBOCマウスの各臓器をTissue Bankとして保存し、今後の乳腺・卵巣（卵管）特異的発癌の詳細な研究につなげる。
Outline of Annual Research Achievements	乳癌ハイリスクであるHBOCマウス（BRCA1+/-）を用いてエストロゲン投与、もしくは高脂肪食などの介入を行いその発がん頻度の変化を検討し、将来的にHBOCや散発性乳癌の一次予防につなげることを目標とした。また発がんに至るまでの継続的なBRCA機能評価も行う。我々はBRCAの中心体制御能に着目し、HBOC乳癌症例（両アレルのBRCA機能不全と考えられる）のがん組織の免疫染色で中心体数が約4倍に増加していることを示した(Watanabe et al. Cancer Science 2018)。BRCA片アレル機能不全があるHBOC末梢血でも、中心体数の変化（中心体のメインタンパク質であるγ-tubulinをFlowcytometryで検出）を検討中であり、発がんに至る各段階での中心体の変化を検討する。本研究により乳癌発がんと、エストロゲン暴露の関連・メカニズムが明らかになれば、HBOC,散発性乳がんの発症を予防する一次予防が可能となり、本邦の乳癌罹患率を一世代前まで減少させることは十分に可能である。それに伴う乳癌の高額な医療費削減効果は莫大なものとなる。また発がんメカニズムが明らかになれば、HBOCや乳癌ハイリスク群に対する発症予防の創薬につながる可能性もある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason BRCA１ヘテロ変異マウスの発がんに関して、ホルモン暴露、放射線照射などを検討したが、BRCA1野生型との発がんに関して有意に上昇することはなかった。しかしマウス末梢血の中心体数をFACSで検討すると、BRCA1ヘテロ変異マウスで増加しており、BRCA１の機能低下を反映していることが示唆された。
Strategy for Future Research Activity	今回用いたBRCA1ヘテロKOマウスでは発がんがほとんど見られなかったため、その他のモデルマウス、ラットなどを検討し、本当にエストロゲン暴露がHBOC発癌に関連するか検討していく。