| Project/Area Number |
22K08705
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
|
|---|
| Research Institution | Kagoshima University (2023-2024)
Fujita Health University (2022) |
|---|
Principal Investigator |
戸田 洋子 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (90814301)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新田 吉陽 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (20725733)
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
喜島 祐子 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60381175)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
|
|---|
| Keywords | トリプルネガティブ乳癌 / ヘテロクロマチン領域 / 機能性RNA / マイクロRNA / 抗癌剤耐性 / ATAC sequence / 治療抵抗性 / スーパーエンハンサー |
|---|
| Outline of Research at the Start |
TNBC患者の生命予後は、他のサブタイプの乳癌に比べて不良である。日常診療において、治療開始時には効果が得られた薬剤が、治療経過と共に効果を失い、癌細胞が治療抵抗性を獲得する事にしばしば遭遇する。
TNBC細胞が治療抵抗性を獲得する機序を、近年提唱されている強力な転写制御領域である「スーパーエンハンサー：SE」の形成によって抗癌剤耐性に関与する「マスター分子」を強力に発現していると考え、申請者が既に作成している「TNBC・機能性RNA発現プロファイル」と、抗癌剤暴露時に形成されるゲノム上のSE情報を統合する事で、抗癌剤耐性に関与する「マスター分子」や治療抵抗を解除する新規治療標的分子を探索する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
乳癌全体の約15%を占めるトリプルネガティブ乳癌（TNBC）治療は、化学療法（アンスラサイクリン系、タキサン系、プラチナ系）が治療の主体である。しかしながら、TNBC細胞はこれら治療過程で抗癌剤に対して抵抗性を獲得する。抗癌剤に対して抵抗性を獲得したTNBC患者の治療法は限られており、治療抵抗性を解除する新規治療法の開発が求められている。
癌細胞が様々な薬剤に対して治療抵抗性を獲得する際には、ゲノム上の転写制御領域を変化させ、治療抵抗性に関わる機能性RNA遺伝子（蛋白コード遺伝子、蛋白非コード遺伝子）の発現を制御している事が明らかになってきた。ヒトゲノム上のヘテロクロマチン領域（close chromatin）に存在する遺伝子は、転写が抑制された状態にある。それに対して、ユークロマチン領域（open chromatin）に存在する遺伝子は転写が活発に行われている。近年開発されたATAC（Assay for Transposase-Accessible Chromatin）sequenceは、ゲノムワイドにクロマチンの構造をマッピングする事ができる実験手法である。
機能性RNA分子の1種であるマイクロRNAは、僅か19～22塩基の1本鎖のRNA分子であり、その機能は、細胞内で遺伝子の発現を負に制御する事である。マイクロRNAの生物学的な特性として、1種類のマイクロRNAは数百から数千の遺伝子発現に関与している。そのため、マイクロRNAの発現異常は、細胞内のRNAネットワークの破綻を引き起こす。マイクロRNAの発現異常は、癌の進展・転移・薬剤耐性に関与している事が明らかになっている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
癌細胞にプラチナ系薬剤（シスプラチン、カルボプラチン）を曝露させ、初期に惹起されるゲノム上のクロマチンの変化をATAC-sequence により解析した。癌細胞のゲノム上で、遺伝子の転写活性が高い「オープンクロマチン領域」、および転写が抑制されている「クローズクロマチン領域」を検出した。
シスプラチン曝露後のクローズクロマチン領域の存在する機能性RNA（マイクロRNA）を探索した。その結果、マイクロRNA（miR-30a）がクローズクロマチン領域に存在していた。そこで、miR-30a-3pの乳癌細胞における機能解析と、マイクロRNAが制御する機能性RNAネットワークの探索を行った。その結果、miR-30a-3pは、乳癌細胞において癌抑制型マイクロRNAとして機能している事を明らかにした。更に、アクチン結合蛋白であるANLNがmiR-30a-3pの直接の制御を受けている事を証明した。ANLNは癌細胞の悪性化に関与している事が報告されており、ANLNの過剰発現が、乳癌細胞の薬剤抵抗性に関与している事が示唆された。
|
| Strategy for Future Research Activity |
(1) ATAC-sequence 解析から明らかになったオープンクロマチン領域、クローズクロマチン領域に存在するマイクロRNAの探索を継続し、マイクロRNAが制御する機能性RNAネットワークから、乳癌細胞の薬剤抵抗性に関与する分子を選択する。
(2) オープンクロマチン領域、クローズクロマチン領域のモチーフ解析から、この領域に結合する転写因子について探索する。候補となった転写因子については、転写因子が制御する機能性RNAネットワークの探索を行う
|
