短腸症とIFALDを同時に克服するアドレノメデュリン・ランデブー治療の可能性探索

• Project/Area Number: 22K08719
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00528036) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 山田 和歌 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20457659) ; 村上 雅一 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (40825361) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522) ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (70614642) ; 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523) ; 山田 耕嗣 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80528042)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 短腸症候群(SBS) / 完全静脈栄養(TPN) / 腸管不全関連肝障害(IFALD) / アドレノメデュリン / 短腸症候群 / 完全静脈栄養 / 腸管不 全関連肝障害

Outline of Research at the Start

SBSとIFALDを同時に克服する革新的な“アドレノメデュリン・ランデブー治療”を開発する。本邦では唯一当研究グループでのみ確立されている大量腸管切除・TPNラットはSBSによる腸管不全を呈し、２週間の絶食TPN管理下でIFALDを発症する。SBS/IFALDの臨床像を反映した同モデルにアドレノメデュリンを投与し、残存腸管順応促進や肝障害の改善を評価しアドレノメデュリンの有効な治療的投与方法を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

小児外科疾患により大量腸管切除を余儀なくされた短腸症候群(SBS)患児らは、長期の絶食や完全静脈栄養(TPN)による術後管理が必要となる。絶食TPN管理下では腸管不全関連肝障害(IFALD)を高率に発症し、SBSとIFALDの管理と治療が生命予後を大きく左右する。一方、アドレノメデュリンは、臓器血流増加作用や抗炎症作用など多彩な生理活性を有する神経体液性因子であり、多様な臓器に対する保護作用が期待されている。これまで当研究グループからはSBSおよびIFALDの予防または治療法についての基礎・臨床研究成果を多数報告したが、アドレノメデュリンのSBS/IFALDに対する効果は不明である。本研究では、IFALDが誘導されるSBSモデルラットにアドレノメデュリンを投与することでSBSとIFALDを同時に克服し腸管再生と肝障害改善を併せて行う“アドレノメデュリン・ランデブー”治療法の発明を目標とする。計画初年度では、小児型IFALDの臨床像を反映させた、モデルラットの作成をすすめ、TPN管理期間の違いによる病理組織像の変化を見ることができた一方で、アドレノメデュリンの投与には至っていなかった。本年度は、アドレノメデュリン投与の前段階として、同等の生理活性作用を持つと考えられる、肝細胞増殖因子を投与することで、腸管不全およびIFALDの病態解明および、アドレノメデュリン投与の実験においては何を指標としてアウトカムを解析するべきかの検討を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨年度は動物実験施設の改修により、全身麻酔方法が大きく変更となった。これまで使用していたセボフルラン＋酸素の吸入麻酔器から、セボフルランのみで酸素投与は行えない麻酔器へ変更となった。安定して動物モデルを作成するための全身麻酔管理方法、酸素投与を行わないことによる影響を模索・検討した結果、動物モデルの作成や検体採取においては一定の成果は得られたものの、当初の計画よりも遅れることとなった。全身麻酔方法の改良と併せて、動物モデルそのもののや管理方法の改良も必要であった。動物モデルの作成には至ったが、アドレノメデュリンの投与までには至っておらず、従って有効投与量を決定するという実験計画のロードマップ上の目標は達成されていない。
モデル動物の改良を初年度に行ったことにより、アドレノメデュリン投与の前段階の実験を継続して行えるようになった。肝細胞増殖因子は、アドレノメデュリンと同等にIFALDや短腸症への効果が期待されている。肝細胞増殖因子は、短腸症候群および腸管不全関連肝障害モデルラットに双方に作用し、回腸における腸管順応や結腸における腸内細菌叢異常などの病態解明に繋がる研究成果としての英語論文を複数本発信できている。一方で、アドレノメデュリンそのものの投与には至っておらず、至適投与量や有効な投与方法の検討にまでは至っていない。

Strategy for Future Research Activity

現在の麻酔方法と改良された動物モデルによる実験を継続して行い、アドレノメデュリンを投与した実験へと繋げる。実際にアドレノメデュリン投与を行ったのちに、有効投与量を決定し、モデルラットにIFALD発症前後でアドレノメデュリン投与・非投与を行い、投与時期による比較検討を行う。さらに1日1～3回の急速静脈内注射と24時間持続静脈内注射の投与方法による比較検討も行う。IFALDの評価を行い、SBS/IFALD克服のための至適投与時期・投与方法を検討し、治療プロトコルを決定する。治療プロトコルに従って、動物実験モデルへの投与を継続して行う。前年度までに得られたアドレノメデュリンのSBS/IFALDに対する効果を国際学会で発表し英文誌に投稿する。

Research Products

• [Journal Article] Superiority of Intestinal Adaptation by Hepatocyte Growth Factor in the Jejunum: An Experimental Study in a Short-Bowel Rat Model (2024)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Masakazu Murakami、Harumatsu Toshio、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 59 Issue: 4 Pages: 627-633
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2023.11.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The clinical features of patients who underwent bladder augmentation of cloacal exstrophy and their functional outcomes: the results of a nationwide survey in Japan (2023)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Kawano Takafumi、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi、Kubota Masayuki
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 39 Issue: 1 Pages: 232-232
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05512-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Does protocol miconazole administration improve mortality and morbidity on surgical necrotizing enterocolitis? (2023)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Murakami Masakazu、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Torikai Motofumi、Ishihara Chie、Tokuhisa Takuya、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 39 Issue: 1 Pages: 102-102
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05390-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential mechanisms underlying the effect of hepatocyte growth factor on liver injury in short bowel syndrome model rats (2023)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 40 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05593-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Issue: 7 Pages: 1286-1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 研究者の最新動向 GLP-2によるIFALD克服を目指した革新的治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 家入 里志
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 4 Pages: 1357-1361
• [Journal Article] 【短腸症候群の診療における問題点】短腸症候群の治療=腸管順応促進ホルモン・ペプチド成長因子 (2022)
  • Author(s): 加治 建, 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 山田 和歌, 大西 峻, 松久保 眞, 武藤 充, 家入 里志
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 54 Pages: 306-310
• [Presentation] Superiority of intestinal adaptation by hepatocyte growth factor in the jejunum: An experimental study in a short-bowel rat model (2023)
  • Author(s): Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Shun Onishi, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • Organizer: PAPS2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] POTENTIAL MECHANISMS UNDERLYING THE EFFECT OF HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ON LIVER INJURY IN SHORT BOWEL SYNDROME MODEL RATS (2023)
  • Author(s): Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Makoto Matsukubo, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Chihiro Kedoin, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • Organizer: 36th International symposium on pediatric surgical research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 壊死性腸炎に対するミコナゾール予防投与の検証 救命率と神経学的予後を改善させうるか? (2023)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 武藤 充, 村上 雅一, 矢野 圭輔, 春松 敏夫, 大西 峻, 松久保 眞, 川野 孝文, 鳥飼 基文, 石原 千詠, 徳久 琢也, 茨 聡, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子は短腸症候群のTherapeutic Agentとなるか? 疾患モデルラットの検討 (2023)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 松久保 眞, 川野 孝文, 武藤 充, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第60回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)は短腸症候群の治療薬になりうるか? 短腸モデルラットでの研究 (2023)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 加治 建, 西田 ななこ, 祁答院 千寛, 長野 綾香, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 川野 孝文, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] CLINICAL FEATURES AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH CLOACAL EXSTROPHY FOCUSING ON BLLADER AUGMENTATION: RESULTS OF A NATIONWIDE SURVEY IN JAPAN (2023)
  • Author(s): K Yano,K Sugita, T Harumatsu ,S Onishi, M Muto, T Kawano, S Ieiri1, M Kubota
  • Organizer: PCC 2023
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する肝細胞増殖因子の予防・治療的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 加治 建, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 腸肝軸に焦点を当てた脂肪肝に対するHGFの予防効果 短腸モデルラットにおける研究 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 武藤 充, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の脂肪肝抑制効果および消化管粘膜萎縮 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本外科代謝栄養学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)を用いた腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会