アミノ酸トランスポーターを標的としたホルモン抵抗性乳がんに対する新規治療法の開発

• Project/Area Number: 22K08738
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 鰐渕 友美 (遠藤 友美) 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20566228)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 遠山 竜也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30315882) ; 久田 知可 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (30781835) ; 浅野 倫子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (70624427) ; 寺田 満雄 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (70847441)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 乳がん / 予後因子 / 薬物耐性 / アミノ酸トランスポーター

Outline of Research at the Start

エストロゲン受容体陽性乳がんの中には、ホルモン療法抵抗性で予後不良なものが存在する。最近、LLGL2という細胞内足場タンパク質とSLC7A5というアミノ酸トランスポーターが、乳がんの増殖とホルモン療法抵抗性に深くかかわっていることが報告された。私たちは、ER陽性乳がん組織において LLGL2とSLC7A5 遺伝子発現が上昇すると予後不良であること、またLLGL2とSLC7A5を組み合わせて解析し、両遺伝子が共に高発現であることが、乳がんの独立した予後不良因子であることを見出した。LLGL2、SLC7A5遺伝子を治療標的として、ホルモン療法抵抗性の克服と、乳がんに対する新規治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

私たちはこれまでに、蛋白同士の足場となる蛋白であるLLGL2とアミノ酸トランスポーターであるSLC7A5を組み合わせて解析することで、より正確に乳がんの予後予測が可能となること、乳がんの増殖やホルモン療法抵抗性に深く関わっている可能性があることを見出し、LLGL2、SLC7A5の mRNA発現と予後との関係を検討した。その結果、ER陽性乳がんを対象とした解析において、LLGL2、SLC7A5遺伝子が、いずれか一方でも高発現であると予後不良であり、さらに、LLGL2、SLC7A5遺伝子を組み合わせて解析すると、両方がともに高発現であると、無再発生存率、全生存率ともに予後不良であり、独立した予後因子であることを見出した。
また、このLLGL2やSLC7A5の増殖能に対する影響を解明するために、増殖に関与すると考えられている遺伝子のmRNA発現を測定し、相関を検討した。ERのターゲット遺伝子であり、乳癌の増殖に関与する遺伝子として、CCND1のmRNAの発現を測定し、LLGL2やSCL7A5との相関を検討したところ、LLGL2(p<0.001)、SLC7A5(p=0.0005)とともに有意な相関があった。
増殖能や薬物療法に対する影響を解明するため、今後はER陽性乳癌細胞株であるT-47DやMCF7をもちいて、LLGL2、SLC7A5をノックダウンし、増殖能の変化や薬物抵抗性への関与を検討予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

細胞実験において、ノックダウンの効率が良くなかったこと、細胞増殖が滞り、実験がやや遅れた。

Strategy for Future Research Activity

増殖能や薬物療法に対する影響を解明するため、今後はER陽性乳癌細胞株であるT-47DやMCF7をもちいて、LLGL2、SLC7A5をノックダウンし、増殖能の変化や薬物抵抗性への関与を検討予定である。