| Project/Area Number |
22K08740
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
Takahashi Maiko 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50348661)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永山 愛子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00573396)
塩谷 文章 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10627665)
関 朋子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70528900)
林田 哲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80327543)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
|---|
| Keywords | 遺伝性乳がん卵巣がん症候群 / 乳癌 / 遺伝性乳癌卵巣癌症候群 / HBOC / BRCA / CRSPR-Cas9 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
狭義のHBOCはBRCA 1/2の生殖細胞系列の変異に起因するが、変異の場所と状態によってはVUSと判定されることがあり、これに対する臨床的な対応は定まっていない。個々のVUS変異がBRCA 1/2蛋白質の機能異常を生じるか否かを同定できれば、臨床応用可能な定性的診断マーカーとしての活用の道が開ける。我々はBRCA変異に伴う発癌プロセスにおいて、これまでに考えられてきた相同組み換え修復異常ではなく、DNA複製ストレス応答異常がゲノム不安定性獲得に深く関与するという独自の仮説を立てた。このメカニズム解明を通じて、BRCA遺伝子の病的変異を分子生物学的に判定する手法の確立を目的として研究を行う。
|
| Outline of Final Research Achievements |
In 46% of BRCA2 mutation-positive breast cancer patients, the disease develops with only a monoallelic mutation. To explain this phenomenon, we focused our study on the “DNA replication stress response,” which is essential for maintaining genome stability. We established cells with a pathogenic BRCA2 mutation introduced into one allele and analyzed replication dynamics using the DNA fiber assay. As a result, accumulation of single-stranded DNA gaps was observed. This was shown to be caused by abnormal DNA replication mediated by PrimPol in BRCA2 monoallelic mutant cells, leading to genomic instability. These findings indicate that PrimPol is closely associated with the mechanism of tumorigenesis under BRCA2 monoallelic mutation conditions.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
BRCA2片アレル変異細胞ではPrimPolを介した異常なDNA複製が行われており、ゲノムの不安定性が引き起こされていると考えられた。すなわち、PrimPolによる再プライミングDNA複製機構の働きにより、複製フォークにおけるsingle strand DNA gapの増加が生じ、ゲノム不安定性原因の一つになり得る。よって、PrimPolはBRCA2変異片アレル下での発がんメカニズムに深い関連があり、今後の研究によっては検査・治療の標的となり得ることが示された。
|
