腸管不全関連肝障害（IFALD）における新規細胞死フェロトーシス機序の解明

• Project/Area Number: 22K08754
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 松浦 俊治 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10532856)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田尻 達郎 九州大学, 医学研究院, 教授 (80304806) ; 柳 佑典 九州大学, 医学研究院, 助教 (30596664) ; 河野 雄紀 九州大学, 大学病院, 医員 (10849102)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 腸管不全関連肝障害 / フェロトーシス / 短腸症候群 / 短腸症 / 腸管不全関連肝障害（IFALD） / オートファジー / 細胞修復

Outline of Research at the Start

短腸症の生命予後を規定する病態として腸管不全関連肝障害（IFALD）が知られている。細胞の恒常性維持や細胞老化に関係する細胞内機構であるオートファジーの破綻が、肝組織の再生や修復に大きく関わっている。しかしながら、こうして障害された肝細胞におけるオートファジー機構の変化が、如何に直接的に肝細胞の細胞死に繋がっているかはいまだ十分に解明されていない。本研究では、鉄依存性新規細胞死フェロトーシスに着眼し、短腸症によるIFALDが不可逆性を獲得して進展する病態に如何に関わっているかについて解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

平成23年度厚生労働省科学研究「小腸機能不全の治療指針作成に関する研究」（代表:福澤正洋）において国内63施設より354例の小腸機能不全患者の全国調査が行われ、うち195例の短腸症の登録を得た。観察期間内を含めた短腸症死亡症例は23例あり、その死亡原因の大多数は腸管不全関連肝障害(IFALD: intestinal failure associated liver disease)から不可逆的な肝不全を来した症例であった。すなわち短腸症の管理において、いかにIFALD発症を予防し治療を行うかが極めて重要である。そこで、平成28年度厚生労働省科学研究　難治性疾患等政策研究事業「短腸症の重症度分類・集学的小腸リハビリテーション指針作成に関する研究」班（代表：松浦俊治）においては、IFALDを予防するための臨床的戦略について検討を行ってきた。
IFALDにおける肝組織修復不全の解明に関して、これまでに我々は肝内のオートファジー機構の解析を行ってきた。オートファジーは鉄代謝の恒常性維持においても重要な機構であるが、短腸症候群のモデルを背景として腸管と肝臓の双方における鉄の動態および鉄依存性の新規細胞死フェロトーシスに着眼して解析を行うことが、まず第一の目標である。
まず、当科で治療を行っている腸管不全患者から採取された過去の肝生検検体を用いて肝病理所見を見直すとともに、鉄染色を行い鉄沈着の程度について評価を行っている。
また、マウスに様々な割合の腸管を切除して短腸症モデルを作製し静脈栄養管理を行うことによって肝酵素の上昇を伴う肝脂肪化、線維化を様々な程度のIFALDモデルの作成を行い、各モデルでの腸管および肝臓組織採取を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

・研究人員の確保が難しい時期があったため。
・動物モデルの作成に時間を要したため。

Strategy for Future Research Activity

①短腸症に伴うIFALDにおける鉄代謝関連因子の生理的・病理的変化について明らかにする。
・鉄代謝制御因子IRP2（iron-regulatory protein 2）の肝臓および小腸での発現の変化に着目する。
②IFALDの病態進展における新規細胞死フェロトーシスの関与について明らかにする。
・フェロトーシスの標的分子であるGPX4、SCL7A11、NRF2の発現量の変化について検討する。