がん細胞特異的アミノ酸トランスポーターを標的とした新規複合的がん免疫療法の開発

• Project/Area Number: 22K08766
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 酒井 真 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (70420099)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 宗田 真 群馬大学, 医学部附属病院, 准教授 (70507326) ; 矢島 俊樹 香川大学, 医学部, 教授 (20346852)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: がん免疫療法 / 消化器癌 / アミノ酸トランスポーター

Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害薬（Immune Checkpoint Inhibitor/ICI）の耐性獲得機構の減弱や奏効率向上を目指し機序の異なる他剤を併用する複合がん免疫療法が注目されている。必須アミノ酸輸送を行うLAT1（L-type amino acid transporter 1）は，がん細胞特異的に高発現し、がん細胞周辺のT細胞動員および活性化を抑制していると考えられている。本研究では、難治性消化管がんに対するICIによる治療成績向上を目指し、LAT1阻害剤をICIに併用することで、腫瘍免疫の増強および免疫寛容の排除が誘導されICIの治療効果を増強し得るかを解明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では①LAT1阻害によって腫瘍免疫がどのような応答を示すか、またそのメカニズムは何か、②LAT1阻害剤併用によりICIの治療効果が増強可能か、について解明することを目的としている。そのため、1)切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討、2)LAT1阻害剤による腫瘍免疫増強効果の検証、3)消化管がん細胞株を用いた担癌モデルに対するLAT1阻害剤とICIの併用効果の検証、を計画している。切除検体におけるLAT1と免疫チェックポイントタンパク、ICI感受性の関連の検討に関しては、大腸癌細胞株を用いた検討で、LAT1陽性例はリンパ節転移,リンパ管侵襲のリスクが高く,再発率が有意に上昇していることが判明した。またLAT1発現が大腸癌治療のキードラックであるオキサリプラチン耐性に関与し、オキサリプラチン誘導性mTORシグナルをLAT1抑制が制御していた。今後、癌部と間質免疫細胞のLAT1発現を検討しLAT1の局在と腫瘍免疫の関連を解析予定である。また2)については先行して行った肺癌細胞を持いた実験系で、抗PD-1抗体を投与することで、抗原特異的CD8T+細胞（CTL)が誘導されていることを確認している。LAT1抑制による各種細胞動態変化から、LAT1阻害が抗腫瘍効果増強に有用であることが示唆され、それらにICIを併用することは進行消化管がんの治療効果改善に資すると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウス腫瘍モデルを用いたLAT1阻害剤による腫瘍免疫増強効果の検証および消化管がん細胞株を用いた担癌モデルに対するLAT1阻害剤とICIの併用効果の検証について、消化器癌細胞を用いた実験系の立ち上げが遅れている。このため細胞実験・動物実験については、実験計画と比して遅延がみられている

Strategy for Future Research Activity

LAT1発現と腫瘍局所免疫の関連について、他の消化管癌切除検体を用いた免疫染色による解析も行い、LAT1発現と腫瘍局所免疫との関連についての解析を引き続きすすめる。In vivoでは、LAT1阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用が腫瘍細胞、免疫細胞に与える影響をまず検討することとし、マウス大腸癌細胞株を用いて同種同系担癌モデルマウスを作成し、control群、LAT1阻害剤単独群、anti-PD-1阻害抗体単独群、阻害抗体併用群の4群を作成する。腫瘍径等で抗腫瘍効果を比較したのち、採取した腫瘍を用いてFACS、免疫染色、RNAシークエンス、メタボローム解析を実施し、LAT1阻害剤を用いた免疫複合療法が腫瘍微小環境に与える影響を検討する。