Development of novel treatment strategy targeting tumor-associated neutrophils

• Project/Area Number: 22K08770
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河田 健二 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (90322651)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 大腸癌 / 好中球 / 腫瘍微小環境

Outline of Research at the Start

ケモカインは白血球などの遊走を引き起こし炎症の形成に関与するサイトカインで、炎症、感染ばかりでなく癌の浸潤・転移にも関与する。これまでに申請者はCCL15発現はCCR1陽性好中球の集積程度と相関し、大腸癌原発巣、肝転移巣、肺転移巣において術後の再発リスクに関与すること、またCXCL8発現はCXCR2陽性好中球の集積程度と相関し大腸癌原発巣切除後の全生存期間や無再発生存期間に関与すること、を報告してきた。
本研究ではCCR1やCXCR2のシグナル阻害や、さらにはリンパ球をターゲットとした免疫チェックポイント阻害薬との併用療法が大腸癌における新規治療法になるえるかを検証し、その実用化を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ケモカインは白血球などの遊走を引き起こし炎症の形成に関与するサイトカインで癌の浸潤・転移にも関与する。腫瘍微小環境では様々な間質細胞や免疫細胞が 複雑なネットワークを形成しており、なかでも免疫細胞の最多の分画を占める好中球の役割は近年注目を集めており、腫瘍関連好中球(tumor-associated neutrophil: TAN)には腫瘍抑制的に作用する分画(N1 type)と腫瘍促進的に作用する分画(N2 type)の2種類の相反する分画に偏極することが報告されている。 申請者は今までに1)ケモカインCCL15の発現はCCR1陽性TANの集積程度と相関し、大腸癌術後の再発リスクに関与すること、2)ケモカインCXCL8の発現はCXCR2 陽性TANの集積程度と相関し大腸癌術後の全生存期間や無再発生存期間に関与すること、を明らかにしてきた。
本研究の目的はTANが発現するケモカイン受容体CXCR2およびCCR1に焦点をあて、腫瘍微小環境におけるTANのN1分画もしくはN2分画を制御する因子を明らかにするとともに、CXCR2と CCR1の阻害、さらには免疫チェックポイント阻害薬などを併用する「多因子標的治療」が大腸癌に対する新規治療シーズとなりうるかをマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証することである。
動物モデルとしては、皮下腫瘍モデル、肝転移モデルにおいて、CXCR2ノックアウトマウス、CCR1ノックアウトマウス、CXCR2/CCR1ダブルノックアウトマウスを使用することでそれぞれのケモカイン受容体の役割を明らかにするとともに、阻害薬の有効性についても検討する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りにおおむね実験計画が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

前臨床試験としてマウスモデルでの検討を進め、阻害剤の治療効果を検証することで大腸癌に対する新規治療法としての開発を進めていく予定である。