膵がんメチオームマーカーとしてのNNMT代謝物の有効性

• Project/Area Number: 22K08773
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堤 康一郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (40610910) ; 石井 秀始 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (10280736)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 膵癌 / NNMT / 膵腺房 / ADM / メチル化 / シングルセル解析 / 膵がん / 間質

Outline of Research at the Start

多くの癌種では正常細胞と異なったメチル化修飾状態を持ち、癌の代謝/成長を支持している。メチル化修飾を受ける標的としてはDNA/RNAなどの核酸、ヒストンなどのタンパク質、ポリアミンなど多岐にわたる。ニコチンアミドはNicotinamide N-methyltransferase (NNMT)により不可逆的なメチル化修飾を受け、生成された1-methylnicotinamide (1-MNA)を細胞外に排出することで細胞内のメチル基レベルを調節している。本研究ではNNMTの治療標的としての可能性およびNNMT代謝物のバイオマーカーとしての有用性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題の主題であるニコチンアミドメチル基転移酵素（NNMT）は申請者が報告した膵臓癌シングルセルアトラスから探索された分子であり、悪性細胞、腫瘍
関連線維芽細胞（CAF）などで発現が亢進することがmRNAレベルで確認できていた。

そのタンパク質発現をヒトすい臓がん病理標本100例を用いて解析を行ったところ、CAFについては一様の高発現が見られた一方で、悪性細胞においては症例間および症例内でも発現陽性細胞の頻度に大きな不均一性が見られた。またacinar-ductal metaplasia (ADM)の箇所でNNMT陽性細胞が増加していることが病理解析から観察され、シングルセルアトラスにおいてNNMT mRNA発現を再確認したところ、acinarから上皮細胞への分化移行部において発現獲得している様子が確認できた。上記のことは、acinar-ductal metaplasia（ADM）に伴う大きなエピジェネティック変化とメチル基転移反応のかかわりにNNMTが関与している可能性を想像させる結果である。

そこでマウス膵腺房細胞のex vivo培養によるADM誘導モデルを用いて、NNMTの発現抑制実験を行ったところ、ADMの抑制傾向が得られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床検体を用いた解析から、in silicoの解析、さらにはin vitroの実験に展開するようにウェットとドライの手法を活かして研究全体が滞りなく進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

臨床検体の評価を増やしつつ、in vitroではCAF細胞や腫瘍細胞にも広げて、すい臓がんにおけるNNMTの包括的な役割を解明していく。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA-34a-5p: A pivotal therapeutic target in gallbladder cancer (2024)
  • Author(s): Oda Takashi、Tsutsumi Koichiro、Obata Taisuke、Ueta Eijiro、Kikuchi Tatsuya、Ako Soichiro、Fujii Yuki、Yamazaki Tatsuhiro、Uchida Daisuke、Matsumoto Kazuyuki、Horiguchi Shigeru、Kato Hironari、Okada Hiroyuki、Chijimatsu Ryota、Otsuka Motoyuki
  • Journal Title: Molecular Therapy: Oncology Volume: 32 Issue: 1 Pages: 200765-200765
  • DOI: 10.1016/j.omton.2024.200765
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic Potential of Bromodomain and Extra-Terminal Domain Inhibitors for Synovial Sarcoma Cells (2024)
  • Author(s): Kotani Yuki、Imura Yoshinori、Nakai Sho、Chijimatsu Ryota、Takami Haruna、Inoue Akitomo、Mae Hirokazu、Takenaka Satoshi、Outani Hidetatsu、Okada Seiji
  • Journal Title: Cancers Volume: 16 Issue: 6 Pages: 1125-1125
  • DOI: 10.3390/cancers16061125
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repair of osteochondral defects: efficacy of a tissue-engineered hybrid implant containing both human MSC and human iPSC-cartilaginous particles (2023)
  • Author(s): Nakagawa Shinichi、Ando Wataru、Shimomura Kazunori、Hart David A.、Hanai Hiroto、Jacob George、Chijimatsu Ryota、Yarimitu Seido、Fujie Hiromichi、Okada Seiji、Tsumaki Noriyuki、Nakamura Norimasa
  • Journal Title: npj Regenerative Medicine Volume: 8 Issue: 1 Pages: 59-59
  • DOI: 10.1038/s41536-023-00335-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distribution and clinical impact of molecular subtypes with dark zone signature of DLBCL in a Japanese real-world study (2023)
  • Author(s): Urata Tomohiro、Naoi Yusuke、Chijimatsu Ryota、Maeda Yoshinobu、Scott David W.、Ennishi Daisuke
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 7 Issue: 24 Pages: 7459-7470
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010402
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting the Clear Cell Sarcoma Oncogenic Driver Fusion Gene EWSR1::ATF1 by HDAC Inhibition (2023)
  • Author(s): Mae Hirokazu、Outani Hidetatsu、Imura Yoshinori、Chijimatsu Ryota、Inoue Akitomo、Kotani Yuki、Yasuda Naohiro、Nakai Sho、Nakai Takaaki、Takenaka Satoshi、Okada Seiji
  • Journal Title: Cancer Research Communications Volume: 3 Issue: 7 Pages: 1152-1165
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0518
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Autologous Skeletal Myoblast Cell Sheet Transplantation for Liver Regeneration in Liver Failure (2023)
  • Author(s): Toya Keisuke、Tomimaru Yoshito、Kobayashi Shogo、Harada Akima、Sasaki Kazuki、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Noda Takehiro、Takahashi Hidenori、Kado Takeshi、Imamura Hiroki、Takaichi Shohei、Chijimatsu Ryota、Asaoka Tadafumi、Tanemura Masahiro、Miyagawa Shigeru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • Journal Title: Transplantation Volume: 107 Issue: 8 Pages: e190-e200
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000004567
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development (2023)
  • Author(s): Tani Shoichiro, Okada Hiroyuki, Onodera Shoko, Chijimatsu Ryota, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Xin Xiaonan, Rowe David W., Saito Taku, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, Ohba Shinsuke, Hojo Hironori
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 4 Pages: 112276-112276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112276
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cancer-specific tissue-resident memory T-cells express ZNF683 in colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Kitakaze Masatoshi、Uemura Mamoru、Hara Tomoaki、Chijimatsu Ryota、Motooka Daisuke、Hirai Toshiro、Konno Masamitsu、Okuzaki Daisuke、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Ofusa Ken、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Ishii Hideshi
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: - Issue: 10 Pages: 1828-1837
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02202-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • Author(s): Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • Author(s): Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • Journal Title: Science Advances Volume: 8 Issue: 33 Pages: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N(6)-methyladenosine methylation-regulated polo-like kinase 1 cell cycle homeostasis as a potential target of radiotherapy in pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Tatekawa Shotaro、Tamari Keisuke、Chijimatsu Ryota、Konno Masamitsu、Motooka Daisuke、Mitsufuji Suguru、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Murakumo Yoshiki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11074-11074
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15196-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of a reference single-cell RNA sequencing dataset for human pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Chijimatsu R、Kobayashi S、Takeda Y、Kitakaze M、Tatekawa S、Tachibana N、Saito T、Ennishi D、Tomida S、Sasaki K、Yamada D、Tomimaru Y、Takahashi H、Doki Y、Eguchi H
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 8 Pages: 104659-104659
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104659
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of hydroxyapatite-coated nonwovens for efficient isolation of somatic stem cells from adipose tissues (2022)
  • Author(s): Chijimatsu Ryota、Takeda Taiga、Tsuji Shinsaku、Sasaki Kohei、Kato Koichi、Kojima Rie、Michihata Noriko、Tsubaki Toshiya、Matui Aya、Watanabe Miharu、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • Journal Title: Regenerative Therapy Volume: 21 Pages: 52-61
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.05.009
  • Peer Reviewed