膵癌における低酸素応答性エレメントのターゲット遺伝子群の同定

• Project/Area Number: 22K08797
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 猪川 祥邦 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80772863)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 真路 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70755503) ; 田中 晴祥 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80793504)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膵癌 / HIF1α / 低酸素応答性エレメント / 微小環境 / 転写因子

Outline of Research at the Start

膵癌は乏血性な腫瘍であり、低酸素な微小環境が特徴的である。低酸素誘導因子（HIF）は低酸素条件下の細胞の核内においてhypoxia response element（HRE）に結合し下流のターゲット遺伝子の発現を調節するが、膵癌においてどのようなターゲット遺伝子が機能しているか詳細は明らかではない。本研究では、膵癌細胞株を用いたHIF1αの発現調整および低酸素培養による遺伝子発現の変化を評価し、膵癌に特有なHRE下流ターゲット遺伝子の同定を目指す。さらに臨床検体およびin vivoでの検証を行って低酸素抵抗性を標的とする新たな分子標的治療の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に施行した、膵癌細胞株2種および肝細胞癌細胞株2種におけるHIF1αノックダウン後に発現が連動する遺伝子候補の検討とは別に、HIF1αノックダウン後に肝癌細胞株（hypervascular tumor）と膵癌細胞株(hypovascular tumor)で異なる挙動を示す遺伝子群にも注目した。遺伝子A発現は、HIF1αノックダウン肝細胞癌細胞株（HepG2、HLF）では有意な低下を認めた（0.54倍、0.40倍）のにたいし、膵癌細胞株（KP1NL、TU8902）では発現にほとんど変化がなかった（1.06倍、0.93倍）。また遺伝子B発現についても、肝細胞癌細胞株ではHIF1αノックダウンにより有意な低下を認めた（0.80倍、0.82倍）が膵癌細胞株ではほとんど変化がなかった（1.05倍、1.03倍）。低酸素状態に陥った組織で通常活性化されるHIF1α pathwayに依存せずに、HIF1α非活性状態においても低酸素環境である膵癌細胞株の恒常性を維持する遺伝子候補としてこれらに注目することとした。特に遺伝子Bについては、近年癌細胞の抗癌剤感受性に寄与するメカニズムとして注目されている脂質酸化依存性細胞死（ferroptosis）を、膵癌細胞において阻害する働きをする遺伝子との報告があり、低酸素環境における新たな治療標的となる可能性があるのではないかと考えている。これらの候補遺伝子について、HIF1α活性時の発現変化、低酸素培養による発現動態についても実験データを収集中である。