TP53-RAS/RAF経路のクロストークに基づく局所進行直腸癌の術前治療戦略

Research Project

Project/Area Number	22K08814
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research Institution	Asahikawa Medical College
Principal Investigator	庄中達也旭川医科大学, 医学部, 講師 (70751874)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	水上裕輔旭川医科大学, 医学部, 教授 (30400089) 小野裕介医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, ゲノム診断研究部, 部門長 (40742648) 西川祐司旭川医科大学, その他, 学長 (90208166) 谷野美智枝旭川医科大学, 医学部, 教授 (90360908)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	直腸癌 / 化学療法 / ゲノム解析 / ゲノム / TP53 / KRAS
Outline of Research at the Start	局所進行直腸癌の術後再発は10％以上と高率で手術単独療法での予後改善効果はなく集学的治療が用いられ標準治療は存在しない。そこで我々は、遺伝子情報に基づいた患者ごとの治療戦略を確立することで予後改善効果が得ることを考えた。現行のRAS/BRAF,MSIなどの遺伝子情報単独でみた治療戦略では不十分であり、本研究では局所進行直腸癌症例を対象に術前化学療法の効果と、免疫染色の染色パターン、TP53変異及びKRAS/RAFシグナルやWNT経路との関連性を明らかにするとともに、長鎖非コードRNAの発現を評価することで、直腸癌の分子特性と有効な術前治療の関係性を特定することを目的としている。
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は局所進行直腸癌の予後改善を目的として、分子特性の評価で治療法選択や効果予測を行うことができないか？という研究である。術前治療を加えた局所進行直腸癌の中で治療効果の高い群を見出し、分子特性との関連性を明らかにしたいと考えている。特にタンパク質発現や変異（バリアント）の組み合わせでみた術前加療への効果や、術前加療での分子特性に着目することで新たな治療戦略が描けると考えている。これに付随して免疫染色や機能性RNAにも着目し、これが治療効果指標のマーカーとなりうる可能性も現在模索している。また、TP53異常に伴うRAS/RAFシグナルの増幅に着目し、新規の治療標的の探索的研究へと発展させたいと考えている。本研究では特にTP53とRAS遺伝子の相互関係に注目して研究している。術前化学療法施行後の直腸切除症例43例のドライバー遺伝子を中心としたゲノム解析を施行済みである。我々のデータではTP53遺伝子変異と、KRAS遺伝子変異の共変異症例は予後が不良である傾向が見られた。現在TP53の遺伝子変異型(missence,truncating）と予後の相関関係についても検討している。また、免疫染色にも注目し、TP53遺伝子およびRAS遺伝子と免疫染色の相関についても検討している。また、免疫染色と遺伝子変異の関係に注目し、ソフトウエアであるQuparhを用いた測定方法と遺伝子変化との相関関係についての検討も行っている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 予定していた症例のゲノム解析が終了している。
Strategy for Future Research Activity	TP53、KRAS共変異症例が予後不良になる原因について検索する予定である。また、TP53遺伝子変異、KRAS遺伝子変異と免疫染色との関係についても検討する予定である。