| Project/Area Number |
22K08826
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
岩田 通夫 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 准教授 (60746642)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 肝内胆管癌 / BAP1変異 / 腫瘍内不均一性 / ドラッグ・リポジショニング / 細胞周期制御 / ロットレリン / リポジショニング創薬 / 多層オミックス解析 / 個別化医療 / AI(機械学習)創薬 / ドラッグリポジショニング / BAP1 / オミックス解析 / 代謝産物 / BCAA / mTOR / BCAT1/BCAT2 / 分子鎖アミノ酸（BCAA）活性 / リポジショニング・ドラッグ |
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| Outline of Research at the Start |
肝内胆管癌は切除以外の抜本的な治療法が少なく、悪性度が高く、肝内胆管癌に高い抗腫瘍効果を示す薬剤が求められている。本研究では肝内胆管癌において症例間だけでなく腫瘍内にも普遍的に存在するドライバー遺伝子を多層オミックス解析（ゲノム/転写産物/タンパク/代謝産物）にて同定し、分子標的薬剤を同定する。我々の所有する肝内胆管癌原発巣マルチサンプリングデータと研究協力者である九州工業大学 山西芳裕教授の所有する1000種類にも及ぶリポジショニング薬の癌株化細胞への投薬に伴う発現プロファイルデータを機械学習のアプローチにて比較検討し、最も高い抗腫瘍効果を示す化合物を同定し、作用機序を明らかとする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We focused on the tumor suppressor gene BAP1 as a common driver mutation shared among multiple cases and identified rottlerin as a candidate compound based on the gene expression profile of BAP1-mutant cases. In TCGA data, mRNA expression of E2F4 and FOXK1 was elevated in BAP1-mutant cells.
In contrast, administration of rottlerin to ICC cell lines with BAP1 knockdown resulted in suppressed FOXK1 mRNA expression. Rottlerin treatment altered the expression of genes involved in metabolism, cell cycle progression, and proliferation. In cell cycle assays, rottlerin suppressed cell cycle progression, while BAP1 knockdown promoted it. RNA sequencing analysis revealed that rottlerin altered the expression of cell cycle-related genes and genes related to SLC transporters.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、極めて予後不良な肝内胆管癌において、腫瘍抑制遺伝子BAP1変異に着目し、その分子病態を多層的に解析するとともに、ドラッグ・リポジショニングによりロットレリンを有望な治療薬候補として同定した。BAP1変異による細胞周期異常の分子機構を明らかにし、治療標的としての妥当性を実証した点は、肝内胆管癌の個別化医療に資する重要な学術的成果である。加えて、既存薬の再活用は新薬開発の時間とコストを大幅に削減し、難治がん治療の選択肢を広げ、医療経済にも貢献する社会的意義を有する。
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