Overcoming treatment resistance by removal senescent cancer cells targeting glutamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma
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22K08845
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小山 啓介 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90804071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 省吾 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30452436)
岩上 佳史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60597441)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 細胞老化 / グルタミナーゼ1 / 膵癌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では膵癌細胞における細胞老化と薬剤耐性の二つの治療抵抗性のメカニズムについてグルタミン代謝の変化に着目して解析する。膵癌の老化細胞と薬剤耐性細胞ともにGLS1阻害薬が有効であるという仮説を証明することで、膵癌に対する新規の治療戦略を開発するための基盤となる研究を行う。膵癌細胞に対するゲムシタビンによる細胞老化の誘導を行い、BPTESによる老化膵癌細胞の除去とゲムシタビン耐性株に対するBPTES投与による薬剤耐性の解除を目指し、臨床検体を用いたグルタミナーゼ1発現の変化と予後の解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト膵癌細胞（MIA PaCa-2、PANC-1）におけるゲムシタビン投与による細胞老化を検証し、膵癌老化細胞モデルを安定して作成できるようにし、その細胞の表現型の変化を観察し、老化癌細胞でゲムシタビンの感受性が低下して長期生存すること、老化癌細胞においてグルタミナーゼ１の発現が上昇していることを確認した。Cytotoxic assayによりIC50以下の濃度でゲムシタビンを72時間暴露することで得られた老化癌細胞を用いた。老化癌細胞と通常の癌細胞の共培養により老化随伴分泌現象因子が周囲の癌細胞に与える影響を検証した。老化癌細胞は周囲の癌細胞に対して上皮間葉転換を誘導することが観察された。老化癌細胞に対してグルタミナーゼ１阻害薬の投与を行った。老化癌細胞はグルタミナーゼ１の発現が上昇し、生存に依存していることから選択的な老化癌細胞除去が観察された。ゲムシタビン耐性膵癌細胞においてもグルタミナーゼ１の発現の上昇が観察されたが、老化癌細胞とは異なる形質を示した。皮下腫瘍モデルマウスおよびヒト膵癌切除検体を用いた細胞老化とグルタミナーゼ１と予後の関係について検討を行った。ヒト膵癌切除検体においてはゲムシタビンを含む術前化学療法が行われた膵癌切除症例においてグルタミナーゼ1の発現が全生存期間、無再発生存期間ともに独立した予後因子であることを確認した。皮下腫瘍モデルマウスはヒト膵癌細胞の皮下移植によって作成した腫瘍に対してゲムシタビンおよびグルタミナーゼ１阻害薬であるBPTESの腹腔内投与による変化を観察するモデルを作成した。
研究内容について第42回日本分子腫瘍マーカー研究会、2nd International Congress of Asian Oncology Society、第81回日本癌学会学術集会における研究発表を行った。また、研究内容について現在論文作成、投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験においてはほぼ固まっており、予定通りの研究内容にて論文作成、投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト膵癌細胞の皮下腫瘍モデル免疫不全マウスにおける細胞老化と老化癌細胞除去について追加で検証を行い、論文投稿を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
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[Presentation] Overcoming treatment resistance by removal senescent cancer cells targeting glutamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma2022
Author(s)
Keisuke Oyama, Yoshifumi Iwagami, Shogo Kobayashi, Kazuki Sasaki, Daisaku Yamada, Yoshito Tomimaru, Takehiro Noda, Shin Nakahira, Hidenori Takahashi, Yuichiro Doki, Hidetoshi Eguchi
Organizer
2nd International Congress of Asian Oncology Society
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