| Project/Area Number |
22K08850
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永野 浩昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294050)
松隈 聰 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (10634743)
前田 訓子 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (10738876)
西山 光郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (50714614)
新藤 芳太郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (70749811)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | がん / 癌 |
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| Outline of Research at the Start |
次世代シーケンサーやマイクロアレイ、質量分析解析から、肝癌CSLCにおける発現プロファイル、さらに臨床サンプルとの統合解析から、肝癌CSLC特異的遺伝子を得ており、この内の細胞外への小胞放出に関わるRAB3BはCSLCにて発現亢進が見られるだけでなく、血行性転移再発肝細胞癌症例でも発現亢進が見られ、RAB3B発現の減弱化により、浮遊Sphere細胞の形成不全、CSLCにて獲得した肝転移能、抗癌剤耐性や免疫逃避能の減弱を示す結果を得ている。本研究では、RAB3Bを中心にCSLCから周囲の癌細胞や免疫細胞へのシグナルを明らかとすることで、転移性CSCに対する治療コンセプトを確立する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we focused on elucidating the molecular mechanisms by which cancer stem-like sphere cells (CSLCs) derived from hepatocellular carcinoma evade natural immunity mediated by NK cells. CSLCs exhibited high expression of immunosuppressive membrane-bound molecules such as PD-L1, PD-L2, and CEACAM1, while showing reduced expression of NK cell-activating ligands MICA and MICB. Furthermore, CSLCs demonstrated resistance to NK cell-mediated cytotoxicity and exhibited enhanced tumorigenic potential in a mouse model. Soluble MICA and secreted exosomes were found to be involved in these immune evasion mechanisms. Analysis of exosomes derived from CSLCs also revealed differential expression of miRNA/mRNA clusters associated with cell motility.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、肝癌の再発や転移の主因とされる癌幹細胞様浮遊細胞塊（CSLC）が持つ免疫逃避能の分子基盤を解明し、新たな治療標的候補としてPD-L1, L2に加えて、細胞外因子としてsMICA、エクソソーム内microRNAの意義を明らかにした。特に、CSLCにおけるNK細胞からの免疫逃避はこれまで詳細に検討されておらず、本研究はその先駆的成果である。今後、これらの知見は免疫療法と組み合わせた個別化医療の進展に寄与し、肝癌患者の予後改善や再発防止に大きく貢献することが期待される。
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