肝細胞癌に対する血管新生阻害併用免疫療法における耐性機序の解明と新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	22K08853
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research Institution	Nara Medical University
Principal Investigator	安田里司奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (30721576)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松尾泰子奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (10812315) 土井駿介奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (70927805)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Keywords	肝細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害 / 治療抵抗性 / 腫瘍免疫 / 肝切除 / 血管新生阻害 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 耐性 / 新規治療
Outline of Research at the Start	本研究では免疫チェックポイント阻害と血管新生阻害の併用治療に抵抗性を示す肝細胞癌を対象として，治療抵抗性ならびに耐性獲得の機序の解明と予測因子の探索，および耐性獲得に伴う，新たなターゲットに対する免疫チェックポイント阻害，血管新生阻害による抗腫瘍効果の検討を行い，肝細胞癌に対する，より効率的で根治性の高い新規治療法の開発を目的とする. 術前に併用治療を行った患者からの検体および治療を行っていない患者の検体と比較し，前治療の有無による免疫チェックポイント蛋白の発現や腫瘍免疫の違いを検証する．またそれで得られた情報をもとに，マウスモデルにおいて抗体投与による治療効果を検証する．
Outline of Annual Research Achievements	研究の目的．異なる機序により相補的な効果を示す，PD-1/PD-L1阻害とVEGF/VEGFR阻害の併用治療に抵抗性を示した腫瘍に対して，抵抗性の機序を同定すること，その抵抗性腫瘍に対する治療戦略を確立すること研究実施計画．術前に上記併用治療を行った症例の，治療効果予測因子を同定すること，および耐性機序の究明と次なる治療標的について検証すること．まずは上記併用治療を行い，切除が可能であった肝細胞癌患者の腫瘍検体を用いる．免疫染色（腫瘍浸潤リンパ球(CD4, CD8, CD45RO, FOXP3)，PD-L1発現など）やreal time PCRを行った．症例がまだ非常に少ないため，評価する段階には至っていない．
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 現時点では化学療法後に手術を行っている患者数が少ないため，まだ解析には至っていない. 実際に化学療法後に手術を行った患者数が十分集積していない.
Strategy for Future Research Activity	切除不能肝細胞癌に対して，薬物療法により腫瘍が縮小し手術により切除が可能となる症例は，当初の想定以上に少ない．現時点ではまだ数例にとどまっており，他の施設の情報でも割合は限定的である．今後は薬物療法の適応をより広く設けることを検討する．肝細胞癌患者のうち，技術的には切除が可能であっても，予後が非常に不良な症例を同定し，それらを「生物学的切除不能症例」と定義し，手術前に薬物療法を行った後に，切除を行うという方針も考えている．そうすることによって，手術前の腫瘍マーカーや縮小率などの評価を行い，その後の手術で摘出した標本を用いることにより，種々の検討が可能となる．