| Project/Area Number |
22K08878
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
那須 元美 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90384114)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
峯 真司 順天堂大学, 医学部, 教授 (30859624)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
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| Keywords | 食道癌 / 好酸球 / 食道扁平上皮癌 / 好酸球の腫瘍抑制効果 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍周囲微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、食道癌治療のため、食道扁平上皮癌の発癌過程において好酸球が抑制的な役割を果たしているという仮説検証を目的とする。
まず、ヒト食道扁平上皮癌の腫瘍周囲微小環境における好酸球の及ぼす影響を免疫蛍光抗体法で検証する。次に好酸球欠損マウスに人工的に食道癌を発生させたモデルを用いて、発癌過程に及ぼす好酸球欠損の影響を分析する。好酸球欠損モデルマウスによる研究が可能となり、本邦での手術症例の臨床から得られた組織標本と対比させて検討することで、食道扁平上皮癌の発癌過程における、腫瘍周囲微小環境での好酸球の役割を明らかにし、新たな免疫療法の開発基盤を樹立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
食道扁平上皮癌における発癌過程における好酸球の関与について検討するため、順天堂大学医学部附属順天堂医院 食道・胃外科において2018年-2019年に食道切除術を施行された症例 のうち、化学療法による骨髄抑制、免疫細胞への修飾を避けるため、術前化学療法を行わずに手術をした症例を抽出し、切除検体ホルマリン固定標本から Tissue Micro Array(TMA)を作成した。はじめに28症例について腫瘍中央、辺縁部、正常粘膜について検体を作成し、EPX immunohistochemistry(IHC)を施行し、陽性細胞を好酸球として測定した。解析の結果、正常粘膜と比較して腫瘍部で有意に好酸球が多く存在しており、ほとんど全ての検体で脱顆粒と細胞外への EPXの放出を伴う好酸球が見られた。このことから、好酸球の遊走が腫瘍特異的に起こっていることが示唆された。 発癌早期の段階での関与を確認するため、内視鏡的粘膜切除症例の深達度pT1a症例について30例を追加し、薄切プレパラートを用いたIHCで検討した。これらを合わせた58例について、腫瘍の深達度(T3以上とT2以下)に分けて好酸球浸潤の程度を比較すると、早期群で好酸球浸潤が多く認められた。
これらの結果を踏まえ、4-nitroquinolone-1-oxide (4-NQO)を用いた食道扁平上皮癌モデルマウスを用いて、正常、前癌状態と発癌後において上皮や線維芽細胞での Ccl11発現を比較し、前癌状態で最も高値であることを示した。好酸球欠損マウス、Ccl11欠損マウス、抗IL-５モノクローナル抗体処理マウスでは、いずれも4-NQOによる発癌が増加することを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記結果をまとめ、論文投稿することができたが、マウスモデルで得られた知見を生かし、臨床検体を用いた検討をさらに発展する必要があると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
セルラインでの実験系において、好酸球によるTcell誘導ケモカインの産生が報告されており、臨床症例における検討を行う予定である。
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