タイプ別胃癌の誘因と発癌・進展における分子機序および免疫応答メカニズムの解明

• Project/Area Number: 22K08908
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
• Principal Investigator: 山本 学 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化管外科部長・HCU部長 (30380405)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 芳彦 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (00398083) ; 藤 也寸志 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 院長 (20217459) ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 副院長 (30294937) ; 藤本 禎明 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化管外科医師 (30875795) ; 田口 健一 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 病理診断科部長、臨床検査科部長、腫瘍病理学研究室長 (40325527) ; 中島 雄一郎 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 医師 (40733564) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 胃癌 / マイクロサテライト不安定性 / 染色体不安定性 / ゲノム安定性 / 免疫応答 / 癌抑制遺伝子 / 胃がん / 分子機序 / 発癌 / タイプ別

Outline of Research at the Start

これまで、胃癌の発生機序としてp53などのgeneticな異常を中心に染色体不安定性、メチル化低下などのepigeneticな異常のほか、放射線障害・重複癌とマイクロサテライト不安定性の関係を報告してきた。本研究は、発癌誘因と4つのタイプ別胃癌における各遺伝子群の解析およびゲノムワイドなメチル化との関連を調べることで、胃癌の発生および進展過程における分子生物学的機序を明らかにする。さらに、タイプ別胃癌に対する免疫応答メカニズムを解明することで、胃癌の予防およびタイプ別治療と個別化治療の確立につなげることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

胃癌にはヘリコバクター・ピロリの感染や喫煙、塩分摂取等による環境因子が関与すると言われている。一方、胃癌の分子学的発生機序は4つのタイプ（EBウイルス陽性胃癌、マイクロサテライト不安定性胃癌、染色体不安定性胃癌、ゲノム安定性胃癌）に分類されることが報告されたが、その誘因とタイプ別メカニズムについての詳細は未だ明らかではない。我々は胃癌の発生機序としてp53などのgeneticな異常を中心に染色体不安定性、メチル化低下などのepigeneticな異常のほか、放射線障害のよる重複癌とマイクロサテライト不安定性タイプの関係を報告してきた。また、ミスマッチ変異が多発胃癌や高齢者胃癌、腸型胃癌に多く認めたことを報告し、さらに加齢、放射線によりミスマッチ変異が起こることを明らかにした。ゲノム安定性タイプの研究では、CDH1をコードするE-Cadherin蛋白は、ゲノム安定性タイプの28.6%に欠失を認め、 ドライバー遺伝子であるRhoA蛋白強発現を21.4%認めた。さらに、染色体不安定性タイプは、喫煙によりp53のtransversion変異が多いこと、さらにGlobalな低メチル化と相関しており、その低メチル化がp53変異を引き起こすことも報告してきた。本研究は、発癌誘因（喫煙・塩分・ヘリコバクタ―ピロリ感染）と4つのタイプ別胃癌との関係やタイプ別胃癌における各遺伝子群の解析およびゲノムワイドなメチル化との関連を調べることで、胃癌の発生および進展過程における分子生物学的機序を明らかにする。さらに、タイプ別胃癌に対する免疫応答メカニズムを解明することで、胃癌の予防およびタイプ別治療と個別化治療の確立につなげることを目的とする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

過去の1500検体から臨床病理学因子、治療経過や予後の精細が分かっている進行胃癌約200例を抽出して４つのタイプ別の群分けとE-cadherin、p53蛋白の評価は終了した。その他のがん遺伝子の検索(RhoA, ARID1A等)を検討中である。さらに、α-E-catenin遺伝子変異の解析とドライバー遺伝子であるRhoA変異および活性を再検討し、さらに、原因遺伝子として膜蛋白であるClaudinファミリーの一つであるCLDN18-ARHGAP融合遺伝子の検討を行う。さらに、PIK3CA変異および細胞周期の調節因子 CDKN2A(p16)変異等の検討も行う予定である。
また、胃癌の発がん誘因となる喫煙やヘリコバクター・ピロリ感染および今年報告されたアルコール誘因の胃癌とタイプ別の関係の検討を行う予定で、現在までのおおむね順調に経過しているが、今後さらに免疫応答メカニズムの予測バイオマーカー（PD1, PDL1, CD8, ARID1A等）および遺伝子変異量を解析予定である。

Strategy for Future Research Activity

研究を進めていく上で必要に応じて執行した。当初の見積額と異なったが研究計画には変更はなかった。当初の予定どおりに研究を行うが、研究推進のためには、本年度の繰り越しを含めて研究費が必要である。次年度も予定通り研究を行う。

Research Products

• [Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer. (2023)
  • Author(s): Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M,... Mimori K.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 42(1) Issue: 1 Pages: 111929-111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of laparoscopic surgery with open standard surgery for advanced gastric carcinoma in a single institute: a propensity score matching analysis (2022)
  • Author(s): Yamamoto M, Shimokawa M, Ohta M, Uehara H, Sugiyama M, Nakashima Y, Nakanoko T, Ikebe M, Shin Y, Shiokawa K, Morita M, Toh Y.
  • Journal Title: Surgical Endoscopy Volume: 36 Issue: 5 Pages: 3356-3364
  • DOI: 10.1007/s00464-021-08652-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic significance of preoperative nutritional assessment in elderly patients who underwent laparoscopic gastrectomy for stage I?III gastric cancer (2022)
  • Author(s): Uehara H, Ota M, Yamamoto M, Nakanoko T, Shin Y, Shiokawa K, Fujimoto Y, Nakashima Y, Sugiyama M, Onishi E, Shimagaki T , Mano Y, Sugimachi K, Morita M, Toh Y.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 43 Pages: 893-901
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-1744668/v2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features and prognosis of gastric tube cancer after esophagectomy for esophageal cancer: a nationwide study in Japan (2022)
  • Author(s): Ota M, Morita M, Ikebe M, Nakashima Y, Yamamoto M, Matsubara H, Kakeji Y, Doki Y, Toh Y,
  • Journal Title: Esophagus Volume: ー Issue: 3 Pages: 384-392
  • DOI: 10.1007/s10388-022-00915-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MSI胃癌およびEBV胃癌の病理学的特徴および臨床学的特徴 (2022)
  • Author(s): 山本学、田口健一、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、中島雄一郎、上原英雄、杉山雅彦、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第94回日本胃癌学会総会
• [Presentation] StageI-III胃癌術後における術前PNIの予後予測の有用性について (2022)
  • Author(s): 上原英雄、進勇輝、塩川桂一、藤本禎明、島垣智成、大西恵美、間野洋平、杉山雅彦、 中島雄一郎、杉町圭史、山本学、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第94回日本胃癌学会総会
• [Presentation] IHCを用いたTP53遺伝子変異パターンのAI診断の試み (2022)
  • Author(s): 今村裕、高松学、原口郁実、蟹江恭和、丸山傑、坂本啓、藤原大介、岡村明彦、金森淳、 布部創也、沖英次、山本学、峯真司、馬場秀夫、渡邊雅之
  • Organizer: 第94回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 高齢者機能評価を考慮した高齢者胃癌に対するStage別の最適な手術法は？ (2022)
  • Author(s): 山本学、西嶋智洋、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、中島雄一郎、上原英雄、杉山雅彦、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 分子生物学的特徴に基づいた食道胃接合部腺癌の外科治療戦略 (2022)
  • Author(s): 今村裕、高松学、蟹江恭和、丸山傑、坂本啓、藤原大介、岡村明彦、金森淳、布部創也、 吉田直矢、沖英次、山本学、馬場秀夫、佐野武、渡邊雅之
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 根治手術不能進行胃癌に対するConversion therapyの治療成績 (2022)
  • Author(s): 山本学、永井太一朗、塩川桂一、進勇輝、岩永彩子、藤本禎明、財津瑛子、中島雄一郎、 杉山雅彦、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] cStageⅢ胃癌に対する術前化学療法とpStageⅢ術後補助化学療法の実際 (2022)
  • Author(s): 山本学、永井太一朗、塩川桂一、進勇輝、岩永彩子、藤本禎明、財津瑛子、中島雄一郎、 上原英雄、杉山雅彦、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間JDDW2022
• [Presentation] 当院における高度進行胃癌に対する審査腹腔鏡の臨床的意義について (2022)
  • Author(s): 塩川桂一、山本学、進勇輝、大西恵美、藤本禎明、島垣智成、間野洋平、上原英雄、 杉山雅彦、中島雄一郎、杉町圭史、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間JDDW2022