心内膜の線維化に着眼した心線維化メカニズムの解明とその治療法の開発
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22K08931
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
嶋田 正吾 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70812452)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 稔 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40270871)
小前 兵衛 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50788883)
平田 康隆 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70562601)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 心内膜線維弾性症 / ラット異所性心移植 / 異種心移植 / 線維化 / 内皮間葉移行 / 左心低形成症候群 |
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| Outline of Research at the Start |
心内膜線維弾性症(EFE)は一部の先天性心疾患に合併し、左室心内膜の線維化を起こし、予後不良な疾患である。私たちは、EFEを生じる左室の形態に注目し、世界に先駆けて幼若ラットを用いたEFE動物モデルの作成に成功した。またこのモデルの解析を通して、幼若心内皮細胞が力学的ストレスに反応して間葉系細胞に分化(内皮間葉移行, endMT)し、EFE発症に関与していることを発見した。心内皮細胞と心線維化については未だ未知の領域であり、この発見は意義深い。本研究では、EFE動物モデルを用いてendMTを引き起こす血行力学的因子の解明および、endMT抑制薬を用いたEFE治療の可能性について検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心内膜線維弾性症動物モデル作成のための準備として、以下の順で動物実験の手術手技を確立し、かつその評価をエコーおよび摘出後の組織学的検査によっておこなった。
①ラット異所性心移植モデル(成獣ドナー+成獣レシピエント)、②ラット異所性心移植大動脈弁閉鎖不全モデル(成獣ドナーに大動脈弁閉鎖不全を導入+成獣レシピエント)、③ラット・ウサギ異種異所性心移植モデル(幼弱ウサギドナー+成獣ラットレシピエント)、④ラット・ウサギ異種異所性心移植モデル(幼弱ウサギドナー+成獣免疫不全ラットレシピエント)
①②については、手技の確立に至り、その方法論を学会および論文で発表した。③④については、幼弱ウサギドナー心が非常に脆弱であり、移植後出血が多いという問題の克服に時間を要した。④については、免疫不全ラットが麻酔や手術侵襲に耐えられないという問題があり、手術手技や術後管理の工夫を要した。
幼弱ウサギドナーに大動脈弁閉鎖不全を導入し、免疫不全ラットレシピエントに移植する動物モデル確立が目標であるが、ドナー心の脆弱性および免疫不全ラットの耐術能の問題があり、この動物モデルの確立は断念せざるを得なかった。なお、③④の異種移植の方法論についても学会発表をおこない、今後論文投稿を予
定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
幼弱ウサギドナー心に大動脈弁閉鎖不全を導入し、免疫不全ラットレシピエントに異種異所移植する動物モデル作成を目指したが、手技的に極めて難易度が高く、安定して生存例を得ることが困難であることが判明したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
予備実験としての異種移植で得られた結果をまとめ、学会発表および論文投稿していく方針である。当初の目的であった心内膜線維弾性症の動物モデル作成については、代替モデルを検討していく必要があると考えている。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
