疾患特異的iPS細胞を用いた肥大型心筋症の病態解明と治療法の探索

• Project/Area Number: 22K08957
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 河村 愛 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10838923)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河村 拓史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60839398)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
• Keywords: 疾患特異的iPS細胞 / 心筋症

Outline of Research at the Start

心不全の原因心疾患に対する病態解明・治療法の開発が進められているが、その一因である特発性心筋症については、いくつかの原因遺伝子が明らかになってきているものの、病態解明および病態に基づいた治療法の開発は進んでいないのが現状である。本研究では、遺伝性疾患として頻度の高い肥大型心筋症で原因遺伝子が明らかになっている患者から作製した疾患特異的iPS細胞を使用し、原因遺伝子変異と病態発症の詳細なメカニズムを明らかにし、治療ターゲットを探索することを目的としている。本研究の結果は、肥大型心筋症に対する新たな治療戦略の開発に繋がる可能性があると考える。

Outline of Annual Research Achievements

循環器疾患の中で単一遺伝子疾患としてもっとも頻度が高い肥大型心筋症において、遺伝子変異が明らかになっている患者から疾患特異的iPS細胞を作製し、それらを心筋細胞に分化誘導することによって原因遺伝子変異と心筋症の病態発症メカニズムを明らかにし、新たな治療ターゲットを探索することを目的としている。
前年度までに、肥大型心筋症を発症した症例の中から原因となりうる変異遺伝子が明らかになっている患者を抽出して疾患特異的iPS細胞を作製し、さらにゲノム編集によりコントロール細胞の作製を行った。本年度は、それらを心筋分化誘導した疾患モデル細胞を用いて、細胞の構造・機能の異常を示す病態の再現がin vitroで可能かの検討を行ったところ、サルコメア形態、細胞収縮特性、細胞内カルシウム動態において、変異遺伝子における特徴量を抽出することに成功し、肥大型心筋症の病態を示す疾患細胞モデルとして有用である可能性を見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子変異を有する疾患特異的iPS細胞から心筋分化誘導した細胞を用いて、変異遺伝子における特徴量の抽出に成功したため。

Strategy for Future Research Activity

作製した疾患モデル細胞から分化誘導した心筋細胞を用いてRNA・タンパク質の発現変動解析を行い、表現型解析により明らかになった特徴量の差異の要因となりうる候補因子の探索を行う。
上記から得られた候補因子に着目し、機能異常を改善する候補化合物を探索するため、疾患モデル細胞から分化誘導した心筋細胞に化合物を作用させ、表現型解析で抽出した特徴量をもとに化合物添加前後で機能異常が改善する化合物候補の検証を行う。