| Project/Area Number |
22K08989
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
|
|---|
| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
|---|
Principal Investigator |
佐藤 卓 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (90814541)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (40333645)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | 肺がん / 代謝 / 腫瘍免疫 / 腫瘍免役 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
近年の免疫チェックポイント阻害（ICB: immune-checkpoint blockade）療法の進歩は目覚ましいが、同治療に耐性（不応答を含む）を示す症例が多数存在する。ネオ抗原の寡少・MHC発現の喪失などを筆頭に、多様な因子が、がんに免疫寛容・ICB耐性を導いているとされるが、そのメカニズムは不明の点が多い。我々は最近、腫瘍に特徴的な糖代謝形質（Warburg効果（W効果））が、免役シグナル伝達との相互作用を介し、自身に対する免疫寛容を強く誘導していることを発見した。本研究では、この腫瘍W効果による免疫抑制機構を、新規治療標的として開発する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
近年の免疫チェックポイント阻害（ICB）療法の成功により、腫瘍免疫の賦活化で、肺がんを治療できることが示された。しかし、i) 不応答症例の方がむしろ多いこと、ii) 耐性獲得がんの出現、などの大きな問題がある。本課題では、がん代謝という普遍性の高い特性をターゲットする“新規イムノセラピー”への展開に向けて、その基礎となるデータを収集することを目標として研究に取り組んでいる。
2022年度は、自然免疫シグナルについて解析するに当たり、その条件検討を行った、細胞に断片化dsDNAや人工dsRNAをトランスフェクションし、それら刺激に対する応答を、STING/RIG-I経路構成因子のリン酸化解析、qRT-PCR、ELISA等によって経時的にモニターした。これら検討の結果、実験に用いる細胞株の応答特性を把握することができた。SITNG活性化に重要なセカンドメッセンジャーcGAMPの細胞内レベルを測定する方法について検討し、良好な結果を得た。
また、代謝介入に用いる低分子阻害剤について、性能評価を行った。細胞を解糖系酵素PKM2活性化剤で処理すると、ワールブルグ効果が解消あるいは減弱することが報告されている。そこで、細胞を既知のPKM2活性化剤DASA10・TEPP46等で処理し、合理的な代謝応答が見られるかを検討した。予想に反し、DASA-10処理細胞の酸素消費の減少がみとめられた。また、生物学的な表現型の出現には、かなりの高濃度処理が必要になることが分かった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
メカニズム解明に向けた条件検討は当初想定にそってすすんだ。一方、低分子阻害剤を用いた代謝介入では、既報文献にあるような応答が得られなかった。それらを総合し、上記判断とする。
|
| Strategy for Future Research Activity |
メカニズム解析については、条件検討の結果を受けてより精緻な計画を立て、実行していく。PKM2活性化低分子化合物に関しては、他のコンパウンドの採用を検討する。
|
