IL-36βの免疫チェックポイント阻害作用による新規肺がん治療法の開発

• Project/Area Number: 22K08992
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 野津田 泰嗣 東北大学, 大学病院, 助教 (00636037)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 遼太 東北大学, 大学病院, 特任助手 (40647450) ; 沼崎 宗夫 東北文化学園大学, 医療福祉学部, 教授 (50344677) ; 渡邉 龍秋 東北大学, 大学病院, 助教 (70636034) ; 平間 崇 東北大学, 大学病院, 助教 (80510338) ; 鈴木 隆哉 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (80611996) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104) ; 熊田 早希子 東北大学, 加齢医学研究所, 分野研究員 (30964499)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 肺癌 / 免疫療法 / 腫瘍免疫機構 / IL36β / IL-36β / がんの免疫治療

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、IL-36βの肺癌における腫瘍免疫制御への関与を基礎的及び臨床的に明らかとし、肺癌の新規治療法の手がかりをえることである。本研究では、①Truncated IL-36β の非小細胞肺癌に対する抗癌作用の検討、②ヒト血清、組織検体を用いた、担がん状態、非担がん状態でのIL-36β発現とその臨床病理学的解析、③Xenograft modelを用いたIL-36βによる腫瘍抑制効果についての検討の３段階で研究を進め、肺癌に対する新規免疫治療を開発することを計画している。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は、ヒト組織検体を用いた担がん状態でのIL-36β発現の臨床病理学的解析と予後との関連について焦点を絞って研究を行った。具体的には、当科で手術を行った非小細胞肺癌の患者組織検体の未染色スライドを作成して、これらのIL-36β発現を免疫組織染色により評価した。これまでの実験結果からは、肺癌が進行するほど、組織学的分化度が低くなるほど、腫瘍細胞のIL-36β発現は低下することが予測される。つまり、腫瘍の増大（分化度の低下）に伴い、腫瘍免疫機構が破綻していくことが予測された。肺腺癌140例、肺扁平上皮癌94例を、免疫染色後にIL36β高発現群と低発現群とに分けて、術後予後の比較を試みたところ、有意差をもってIL36β低発現群が予後不良であった。この差は組織型によらず認められ、IL36βが非常に強い肺癌予後予測因子（バイオマーカー）として有用であることが示唆された。IL36βの機能解析とともに、肺癌予後との相関についての報告はなく、現在論文化を進めている。今後は、さらにIL36βの発現により、強力に抑制されるリンパ球の分子マーカーであるPD-1とTIGITにも焦点を当てて、IL36β高発現群において、これらの分子マーカーの発現が抑制されているのかを解析予定である。また、バイオバンク検体を使用し、血中のサイトカイン（IL36β）濃度をELISAにて測定し、進行肺癌に対する免疫療法の効果判定のバイオマーカーとしてIL36βが活用できないか検討する予定である。これらの結果を踏まえて、今後は前向き臨床試験として進行肺癌治療前の血中IL36β濃度が免疫療法の効果判定に有用か検討する。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究実績でも述べたとおり、IL36βの発現が予後と強く相関することを世界で初めて発見し、現在論文作成中である。IL36βの機能解析を基礎実験として加えることにより、かなり内容のある論文となると考えられ、high impactな学術誌への投稿を予定している。

Strategy for Future Research Activity

IL36βの免疫染色結果の評価は終了し、予後との関連も明らかとなった。このほか、TIGIT, FOXp3, TIM3, VISTA, LAG3, PD-1, CD4, CD8など多く免疫担当細胞分子マーカーの免疫染色を終了し、それぞれの臨床病理学的解析を行なっており、IL36β発現との関連や、予後への影響などを明らかとする予定である。
また、研究実績の概要でも述べたとおり、血中IL36βにも着目し、進行肺癌治療前患者のIL36β濃度をELISAにて測定することで、進行肺癌に対する免疫療法の効果判定のバイオマーカーとしてIL36βが活用できないか検討する予定である。