線維芽細胞の多様性理解に基づく肺線維症合併肺癌の病態の解明と治療戦略の探索

• Project/Area Number: 22K08997
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 仲西 慶太 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80868290)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芳川 豊史 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00452334) ; 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2026: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000); Fiscal Year 2025: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 肺線維症 / 線維芽細胞 / Meflin / 肺癌 / 胸部外科

Outline of Research at the Start

肺の不可逆的な線維化を伴う肺線維症を背景に発症する肺癌は極めて予後不良であり、その病態の解明および新規治療薬の開発は急務である。これまでに癌間質で増生する線維芽細胞には癌抑制性の細胞と癌促進性の細胞の2種類があり、両者を区別するマーカーとしてMeflinを同定した（前者で陽性、後者で陰性）。また肺線維症ではMeflin陽性線維芽細胞は線維化の抑制に、同陰性線維芽細胞は線維化の促進に働いていることを示した。本研究では肺線維症合併肺癌患者における腫瘍微小環境、特に転移巣における線維芽細胞の多様性の解明とともに、癌間質をターゲットとした新規治療戦略の開発を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は野生型マウスおよびMeflin KOマウスにLewis肺癌細胞株を尾静脈投与し肺転移を誘導する実験系を用いて、Meflin KOマウスにおける肺転移の頻度を野生型と比較し、線維芽細胞の多様性が転移性ニッチを形成している可能性について検証した。結果、両群において肺転移巣の個数に差は認められず、またIVISを用いた 評価でも同様の結果であった。本モデルでは尾静脈投与し直接肺転移を誘導することで、前回Meflin KOマウスと野生型マウスで差が出てしまった原発巣の影響を無くすため、今回のモデルではLewis肺癌細胞株を尾静脈投与し肺転移を誘導したが、結果は本モデルにおいても両群に有意差は認めなかった。
また2022年度に集積したヒトIPF合併肺癌手術症例121例のブロックから薄切標本を作製し、HE染色およびMeflinの免疫組織化学染色を行った。現在、免疫組織化学染色によるMeflinの発現を評価している最中である。今後は、免疫組織化学染色で線維芽細胞におけるMeflinの発現を評価し、臨床病理学的特徴および長期予後との相関を解析する予定である。
なお研究代表者が2023年7月よりウィーン医科大学に肺移植医療を学ぶため1年間海外留学するため、一旦本研究は中断の方針とした。再度帰国後に本研究は、Meflin KOマウスにブレオマイシンを用いて肺線維症を誘導した肺に肺転移を誘導するマウスモデルを使い、線維芽細胞の多様性が転移性ニッチを形成している可能性について更に検討していく予定である。