固形癌における抗腫瘍薬の薬剤耐性を改善するグルタミン代謝抑制化合物の開発

• Project/Area Number: 22K09006
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 増田 隆明 九州大学, 大学病院, 准教授 (50463493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 細野 祥之 愛知県がんセンター(研究所), がん予防研究分野, 客員研究員 (60820363)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: Gefitinib / 薬剤耐性 / 治療化合物 / 固形がん / グルタミン代謝

Outline of Research at the Start

がん治療における薬物治療に対する抵抗性、耐性獲得が克服すべき重要な問題である。特に肺がん、乳がんは罹患率が高くかつ薬物治療の重要性が高い悪性腫瘍で、喫緊の課題である。
これまでの当研究室の研究においてGefitinib抵抗性肺癌細胞に対し、Gefitinib併用にて抗腫瘍効果を示す化合物「74L-1」を同定した。本研究では、肺がん、乳がん実臨床への応用を目指した74L-1併用の薬剤耐性改善効果の検証と効果予測バイオマーカーの同定を目的とする。さらにグルタミン代謝抑制のメカニズムの解明する。

Outline of Annual Research Achievements

先行研究において、Gefitinib抵抗性肺がん細胞株であるH1975とA549を対象として、ライブラリー化合物約2000種類を用いてスクリーニングを行ったところGefitinib併用にて最も高い細胞増殖抑制効果、apoptosis誘導を認める化合物74L-1を同定した。本研究では、in vivoでの検証とそのメカニズムの解明、さらにGefitinib以外の治療薬の抵抗性改善効果の検討を目的としている。まず肺がんオルガノイド（EGFRのT790M変異を有するヒト肺癌オルガノイド）を用いて抗腫瘍効果の評価を行ったところ74L-1のGefitinib抵抗性改善効果が確認された。次に、Gefitinib +74L-1投薬前後の細胞の代謝産物を網羅的に観察することで（メタボローム解析）74L-1のメカニズムを検索したところ、グルタミン代謝抑制が観察された。現在マウスを用いたin vivoでの抗腫瘍効果の検証と、グルタミン代謝における作用点を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ計画通りに研究結果が得られているため。

Strategy for Future Research Activity

今後も引き続き研究計画通りに（R5年度計画）、マウスを用いたin vivoでの74L-1とgefitinib併用での抗腫瘍効果の検証、74L-1のグルタミン代謝における作用点の同定、74L-1効果予測バイオマーカーの同定と臨床的有用性の検討を行っていく。

Research Products

• [Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer. (2023)
  • Author(s): Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M,... Mimori K.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 42(1) Issue: 1 Pages: 111929-111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases. (2023)
  • Author(s): Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 13(1) Issue: 1 Pages: 1366-1366
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28575-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of malignant phyllodes tumor that responded to pazopanib and developed pneumothorax. (2023)
  • Author(s): Ohmura H, Masuda T, Mimori K, Baba E, Horiuchi T.
  • Journal Title: Int Cancer Conf J. Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 31-35
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00572-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases. (2023)
  • Author(s): Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 30(1) Issue: 1 Pages: 233-243
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12355-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer. (2022)
  • Author(s): Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 17(10) Issue: 10 Pages: 17-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0273566
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2022)
  • Author(s): Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42(10) Issue: 10 Pages: 4701-4706
  • DOI: 10.21873/anticanres.15974
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Artificial intelligence-assisted drug repurposing via "chemical-induced gene expression ranking". (2022)
  • Author(s): Masuda T, Mimori K.
  • Journal Title: Patterns (N Y). Volume: 3(4) Issue: 4 Pages: 100470-100470
  • DOI: 10.1016/j.patter.2022.100470
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 100(2) Issue: 2 Pages: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • Author(s): Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 113(1) Issue: 1 Pages: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • Author(s): Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. Volume: Epub Issue: 5 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子Ribonucleic Acid Expor1(RAE1)の機能解析 (2022)
  • Author(s): 増田隆明、小林雄太、中野祐輔、橋本雅弘、大楽勝司、阿部正、斉藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、三森功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補PEDS1の同定と臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 大樂 勝司, 増田 隆明, 斉藤 秀幸, 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 阿部 正, 安東 由貴, 大里 祐樹, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 衛藤 謙, 池上 徹, 三森 功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規ドライバー遺伝子候補BRD3の同定と臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 橋本 雅弘, 増田 隆明, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 三森 功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝子候補SHANK Associated RH Domain Interactor(SHARPIN)の同定とその臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 中野 祐輔, 増田 隆明, 橋本 雅弘, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌におけるZinc Finger Protein282(ZNF282)発現の臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 大里 祐樹, 増田 隆明, 小林 雄太, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 水島 恒和, 森 正樹, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規ドライバー遺伝子候補PC-Esterase Domain Containing 1A(PCED1A)の同定とその臨床学的意義の検討 (2022)
  • Author(s): 阿部 正, 増田 隆明, 斉藤 秀幸, 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 大楽 勝司, 安東 由貴, 大里 祐樹, 中野 貴文, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 衛藤 謙, 池上 徹, 三森 功士
  • Organizer: 第122回日本外科学会
• [Presentation] 大腸癌におけるTNFRSF11Aの発現低下と臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 橋本 雅弘(九州大学病院別府病院 外科), 増田 隆明, 中野 祐輔, 大楽 勝司, 阿部 正, 安東 由貴, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 森 正樹, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 大腸癌新規ドライバー遺伝子候補CYHR1の同定と臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 橋本 雅弘, 増田 隆明, 中野 祐輔, 大樂 勝司, 細田 清孝, 阿部 正, 安東 由貴, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 森 正樹, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会総会
• [Presentation] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補Zinc finger protein 282(ZNF282)の同定とその臨床学的意義 (2022)
  • Author(s): 阿部 正(九州大学病院別府病院 外科), 増田 隆明, 細田 清孝, 大樂 勝司, 橋本 雅弘, 中野 祐輔, 平木 嘉樹, 安東 由貴, 本村 有史, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 衛藤 謙, 池上 徹, 三森 功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会総会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補PEDS1の同定 (2022)
  • Author(s): 大樂 勝司, 増田 隆明, 細田 清孝, 中野 祐輔, 橋本 雅弘, 阿部 正, 望月 健一, 安東 由貴, 本村 有史, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 衛藤 謙, 池上 徹, 三森 功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会総会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝子候補SHANK Associated RH Domain Interactor(SHARPIN)の同定とその臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 中野 祐輔, 増田 隆明, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士
  • Organizer: 第81回日本癌学会総会
• [Presentation] 食道癌染色体コピー数解析による新規ドライバー遺伝子候補Programmed Cell Death 10(PDCD10)の同定 (2022)
  • Author(s): 増田 隆明, 平木 嘉樹, 斉藤 秀幸, 阿部 正, 安東 由貴, 高橋 純一, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 三森 功士
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会