| Project/Area Number |
22K09006
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Kochi University (2024)
Kyushu University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
Masuda Takaaki 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (50463493)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
細野 祥之 愛知県がんセンター(研究所), がん予防研究分野, 客員研究員 (60820363)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | Lung adenocarcinoma / gefitinib / ROS / glutamine / ゲフィチニブ / 肺癌 / EGFR変異 / 化合物スクリーニング / グルタミン代謝 / Gefitinib / 薬剤耐性 / 治療化合物 / 固形がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん治療における薬物治療に対する抵抗性、耐性獲得が克服すべき重要な問題である。特に肺がん、乳がんは罹患率が高くかつ薬物治療の重要性が高い悪性腫瘍で、喫緊の課題である。
これまでの当研究室の研究においてGefitinib抵抗性肺癌細胞に対し、Gefitinib併用にて抗腫瘍効果を示す化合物「74L-1」を同定した。本研究では、肺がん、乳がん実臨床への応用を目指した74L-1併用の薬剤耐性改善効果の検証と効果予測バイオマーカーの同定を目的とする。さらにグルタミン代謝抑制のメカニズムの解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Gefitinib is widely used to treat EGFR mutation-positive advanced lung adenocarcinoma, but resistance often limits its efficacy. Here, the novel compound IAM-033117 was identified from a screen of 1,631 alkaloids as a promising agent to enhance gefitinib sensitivity. Using EGFR-mutant and wild-type lung cancer cell lines, the combination of IAM-033117 and gefitinib showed synergistic anti-tumor effects, particularly in gefitinib-resistant lines. The combination induced apoptosis, upregulated genes related to gefitinib sensitivity, and downregulated resistance-associated genes. Mechanistically, it suppressed glutamine metabolism, increased glutamine synthetase expression, and decreased intracellular ATP and glutathione levels. Metabolomic analysis revealed reduced glutamate levels. The combination of IAM-033117 with gefitinib was suggested to enhance gefitinib sensitivity by suppressing glutamine metabolism, leading to decreased levels of GSH and ATP and increased ROS production.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
実臨床において、EGFR-TKI耐性は治療困難な課題であり、本化合物は新たな併用療法の候補として、既存治療の効果増強や奏効率改善に資する可能性がある。また、分子標的薬の耐性克服に向けた新たな治療戦略として学術的に意義が高く、今後の薬剤開発や個別化医療への貢献が期待される。
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