移植患者の免疫抑制薬による疼痛の発症メカニズムを明らかにしその治療法を確立する

• Project/Area Number: 22K09037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 白石 成二 広島大学, 病院(医), 寄附講座教授 (90216177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸田 豊明 宮崎大学, 医学部, 講師 (20363591)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 免疫抑制薬 / FK-506 / Nav1.7 / カルシニューリン / ナトリウムチャネル

Outline of Research at the Start

臓器移植や造血幹細胞移植後などの患者に免疫抑制剤サイクロスポリンやタクロリムスを投与すると下肢を中心とした劇痛を発症する。この疼痛は鋭利な金属で刺されるような、電気が走るような発作性の痛みで、NSAIDsやオピオイドの効果がなく難治性であり、カルシニューリン阻害薬誘発疼痛症候群(Calcineurin inhibitor induced pain syndrome: CIPS)として報告されているが、未だに有効な治療法がなく、多くの移植患者のQOLを低下させており治療法の開発が求められている。
本研究は、CIPSの発症メカニズムを明らかにし有効な治療法を開発することである。

Outline of Annual Research Achievements

NaV1.7-ChR2マウスにFK506 (3 mg/kg)を7日間連日で腹腔内投与し、CIPSモデルを作製した。投与前・初回投与から1・4・8・12・16・20・24日目にvon Frey testおよび青色光床と緑色光床の部屋の滞在時間を記録する光嫌悪性試験(OPA test)を行い、さらに、投与前と11日目に青色光足底照射試験を行った(n≧10)。また、11日目にDRGを摘出し、PCRでNaV1.7のmRNA量の変化を検討した(n=5)。
von Frey testではFK506投与群での疼痛閾値の有意な低下は4日目から認め、8日目と12日目でピークとなり、20日目まで持続した。OPA testでは8日目と12日目で青色光床の部屋の滞在時間が有意に短くなった。足底照射試験ではFK506投与により光強度―足引っ込め頻度の曲線が左にシフトし、光に対する感受性が強くなった。PCRではFK506投与群でNaV1.7の有意な増加を認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

免疫抑制薬による疼痛閾値の低下はDRGでのNav1.7のupregulationによることがOPA testにてわかった．この治療薬としてNav1.7の阻害薬を検討しているが，投与方法等についてうまく行っていない．

Strategy for Future Research Activity

Nav1.7阻害薬の投与方法が全身投与と局所投与のどちらが適当か検討を行い，治療法を確立する．