プロポフォール注入症候群の発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number	22K09054
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	松本りか東京医科大学, 医学部, 臨床助教 (80933994)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鈴木直樹東京医科大学, 医学部, 助教 (40934592) 川原玄理東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331) 林由起子東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords	プロポフォール注入症候群 / 動物モデル / ゼブラフィッシュ / PRIS / プロポフォール / 骨格筋障害 / 薬剤スクリーニング
Outline of Research at the Start	・なぜプロポフォールは横紋筋融解症を引き起こすのか・なぜPRIS発症に年齢差があるのか・PRISの治療法は何かというのが本研究の問いである。プロポフォール投与によるミトコンドリア機能変化を中心に解析を進め、PRISの具体的な発症機序の解明に努める。さらにプロポフォール投与による骨格筋障害を抑制する薬剤を探索し、PRISの治療法開発につなげること目標とする。PRISの詳細な発症メカニズムを解明し、治療薬剤を探索することができれば、集中治療学領域の安全性が向上するのみならず、手術における安全性を向上できるため、非常に社会的利益が大きいと考える。
Outline of Annual Research Achievements	プロポフォールは鎮静薬として様々な臨床現場で使用されている。プロポフォールの稀だが致死的な合併症としてプロポフォール注入症候群がある。対症療法が基本となり、詳細な発症メカニズムはまだ解明されていない。in vitroにおいて、さまざまな要素が発症に関わっていることが確認されているが、動物モデルを用いた研究はまだない。本研究ではゼブラフィッシュを動物モデルとして使用し、プロポフォール注入症候群の動物モデルを作成した。作成した動物モデルを用いてin vitroで報告されているプロポフォール注入症候群の発症要因がin vivoでも再現できるのか研究を行った。また、プロポフォール注入症候群の治療薬の探索を行うためにドラッグスクリーニングを行った。薬の作用機序からも発症メカニズムの解明につながると考えている。プロポフォール注入症候群のゼブラフィッシュモデルの作成や治療薬探索に関してはヨーロッパ麻酔学会や日本集中治療学会などの学会において研究成果を発表した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason プロポフォール注入症候群の治療薬探索のために、1280種類の薬剤をスクリーニングした。その結果２６種類の候補薬を同定した。発症メカニズムの解明に関しては、in vitroで報告されている内容に関して作成したプロポフォール注入症候群のゼブラフィッシュモデルでも確認をした。しかし、新たな発症メカニズムの解明にはまだ至っていない。
Strategy for Future Research Activity	遺伝子の発現量に関しては変化の見られるものを複数同定したが、タンパク量の変化に関する研究が滞っている。サンプルの調整が必要となっている。また、薬剤の候補が２６種類あるが、なぜPRISが改善しているのかを薬剤の作用機序的な観点からも解明を進めたいが、その点に関しても当初の計画よりやや遅れている。ターゲットとなる発症メカニズムに関わる可能性のある経路を絞り、引き続き遺伝子発現量の変化やタンパク質量の変化などに関して解明を進めていく。