中脳辺縁ドパミン神経系の鎮痛機序とその可塑性に関する研究
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22K09079
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
小幡 英章 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20302482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 孝一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 ラジオアイソトープ管理室, 室長 (50382198)
須藤 貴史 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (60739621)
紺野 愼一 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70254018)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 内因性鎮痛系 / 腹側被蓋野 / 側坐核 |
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| Outline of Research at the Start |
腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁ドパミン神経系は報酬系として知られるが、鎮痛作用も有することが明らかになってきた。慢性痛時には報酬系が抑制されると報告されていることから、中脳辺縁ドパミン神経系の鎮痛作用も減弱し、これに脳ミクログリアの活性化が関与するとの仮説を立てた。
本研究の目的は以下の3つである。第１に内因性鎮痛系としての中脳辺縁ドパミン神経系の機能とその機序を調べる、第２に中脳辺縁ドパミン神経系の慢性痛時での可塑性を調べる、第３に慢性痛時の腹側被蓋野と側坐核でのミクログリア活性化の経時的変化をPETで調べることである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腹側被蓋野から側坐核にいたる中脳辺縁ドパミン神経系は、報酬効果だけでなく内因性鎮痛にも関与している。また神経障害性疼痛に代表される慢性痛状態では内因性鎮痛系が減弱することを申請者らは示してきた。本研究の目的は内因性鎮痛系としての中脳辺縁ドパミン神経系に着目し、その可塑性をラットの慢性痛動物で検討することである。当初の目的は3つあり、目的１では正常ラットの後肢にカプサイシンによる痛み刺激を加えた時に起こる鎮痛効果を判定する（Noxious stimulation induced analgesi：NSIA）。その時の中脳辺縁ドパミン神経系の活性化を免疫組織化学やドパミンの測定（HPLC）で判定する。目的2では慢性痛動物で同様の検討を行う計画を立て研究を進めてきた。2022年度においては、ラットの椎間板ヘルニアモデルにおいて検討をすすめた（福島県立医科大学整形外科との共同研究）。従来から知られているラットの椎間板ヘルニアモデルを作成し、さらにこの動物に身体拘束ストレスを加えた（6ｈ/日を5回/週で4週間）。これによって椎間板ヘルニア作成から28日後でも下肢の疼痛閾値は低下したままで、慢性痛が継続することが明らかになった。さらにこの動物を用いて、下肢にカプサイシンを投与して痛みを与え、側坐核でのドパミン放出を非拘束群と比較したところ、拘束群ではドパミン減少が低下していた。このことから慢性痛動物では、中脳辺縁ドパミン神経系の機能不全が起こっていることが示唆された。一方で目的3ではラットの神経障害性疼痛モデル（Spinal nerve ligation: SNL）を用いて脳でのミクログリアの発現をPETで観察し、正常動物との比較を行っている（国立精神・神経医療研究センター、群馬大学麻酔科との共同研究）。これまでに各5匹ずつ撮影が終わっており、各群8匹まで増やす予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的3のラット脳ミクログリアのPET研究は非常に順調であり、各群の数が揃い次第解析を行うこととする。目的1と2に関して慢性痛モデルを用いた研究では、椎間板ヘルニアモデルを用いた研究は順調に進んでいる。一方で正常動物を用いた、痛み刺激に対する中脳辺縁ドパミン神経系の反応性の検討と、神経障害性疼痛モデル（SNL）を用いたその可塑性に関する研究は遅れている。研究全体として進捗状況を評価すると、おおむね順調に進んでいると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度も研究計画に沿って進める。目的1と2では慢性痛状態における中脳辺縁ドパミン神経系の可塑的変化について、正常動物との比較をすることで研究を進める。慢性痛モデルは、ラットの椎間板ヘルニアに身体拘束ストレスを加えた動物と、神経障害性疼痛のモデルであるSNLを用いる。中脳辺縁ドパミン神経系の可塑的変化については以下の方法で研究を行う。まずラットの後肢にカプサイシンを投与して痛み刺激を行う。その後、マイクロダイアライシス法による側坐核でのドパミン測定、c-fosの免疫染色によって腹側被蓋野のドパミンニューロンの興奮性の定量化などによって、中脳辺縁ドパミン神経系の痛みに対する興奮性を検討する。目的3に関しても研究計画に沿って進める。ラットの脳ミクログリアの発現を特異的トレーサー [11C]PBR28を用いてPETで定量化する、ラットSNLモデルの作成前、作成後2W、1M、2M、3M (12W後) に撮影して、正常ラットと比較する。これまでに各群5匹ずつの撮影が終了しており、各群8まで増やす予定である。その後に、脳地図を用いて脳の部位ごとにミクログリア発現量を定量化する。目的3においては特に腹側被蓋野・側坐核のミクログリアの発現を調べる。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
