| Project/Area Number |
22K09082
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
葛巻 直子 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (10507669)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ADHD / 慢性疼痛 / iPS 細胞 / Dopamine 神経 / 疼痛 / 知覚神経 / ドパミン神経 / 注意欠如・多動症 |
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| Outline of Research at the Start |
注意欠如・多動症 (ADHD) は、不注意・多動性・衝動性などを主徴とする病態であるが、慢性的な痛みを付随症状とする症例も多く、こうした状態における脳内神経機能変容は未解明である。本研究では、痛みを伴ったADHD患者由来iPS 細胞から精神機能調節を司る 神経系へと分化誘導を行い、神経サブタイプにおける機能変容を解析する。さらには、それらの解析結果をもとに、遺伝子改変技術を応用したADHDモデル動物を作製し、解析を進めることで、ADHDの新しい治療法を提案する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
注意欠如・多動症 (ADHD) は、不注意・多動性・衝動性などを主徴とする病態であるが、慢性的な痛みを付随症状とする症例も多いことから、ADHD 病態に関わる中枢神経あるいは末梢神経内変容が痛覚過敏に関わる可能性がある。昨年度までの研究より、痛みを伴わないADHD 患者、痛みを伴った ADHD 患者ならびに対照者より iPS 細胞を樹立し、疾患感受性細胞における解析の準備を進めてきた。今年度はこれらの iPS 細胞より、侵害刺激を受容する知覚神経細胞へ分化誘導を行い、侵害受容器の発現変動について検討を行った。ヒトiPS 細胞から知覚神経細胞への誘導は、小分子化合物を組み合わせることにより領域特異性を制御し、neural crest cell への誘導を行った。得られた neural crest cell を播種し、brain derived neurotrophic factor (BDNF) 等の栄養因子を添加した培地を用いて培養することで、知覚神経細胞への成熟化を行った。その結果、痛みを伴わないADHD 患者、痛みを伴った ADHD 患者ならびに対照者 iPS 細胞由来知覚神経において、neurotrophic receptor tyrosine kinase 1 (NTRK1) ならびに transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) 等の侵害受容器や、サブスタンスP (TAC1) 等の疼痛関連ペプチドの発現には大きな差は認められなかった。本研究より、ADHD における痛み感受性の亢進状態において、知覚神経内の変容はほとんど認められないことが明らかとなった。今後は、脳神経系内細胞変容に着目して、ADHD 発現ならびにADHD に伴う痛覚過敏に関連する脳内由来因子を、探索していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ADHD 患者あるいは痛みを伴う ADHD 患者由来 iPS 細胞からdopamine 神経細胞への分化誘導を行なっている。ADHD 患者 iPS 細胞由来 dopamine 神経を用いて、疾患解析を行う準備は整っている。また、リバーストランスレーショナルリサーチを行うための遺伝子改変動物の準備も整っている。そのため、研究課題は概ね順調に進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
ADHD 患者、痛みを伴った ADHD 患者ならびに健常者 iPS 細胞由来 dopamine 神経細胞を分化誘導し、それらを用いて、疾患関連遺伝子の網羅的解析ならびに神経機能変容について検討を行う。iPS 細胞から dopamine 神経細胞への誘導は、小分子化合物の組み合わせにより、中脳腹側への領域特異性を制御し、brain derived neurotrophic factor (BDNF) 等の栄養因子を添加した培地を用いて培養することで、dopamine 神経細胞への成熟化を行う。さらに、Cre-loxp システムを用いて、 dopamine 神経細胞を標的としてCre組み換え酵素を組み込んだ遺伝子改変動物 (DAT-Cre マウスなど) やADHD 患者で神経機能に影響を与えると考えられる遺伝子の発現を調節できるウイルスを用いて、ADHD 様行動の発現の有無を解析する。
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