敗血症における急性腎障害の発症と慢性腎臓病への進展に関わるメカニズムの解明

• Project/Area Number: 22K09121
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 牧 盾 九州大学, 大学病院, 講師 (10368665)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白水 和宏 九州大学, 大学病院, 講師 (30568960) ; 十時 崇彰 九州大学, 大学病院, 助教 (30813141) ; 東 みどり子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (50315082) ; 松下 克之 九州大学, 大学病院, 助教 (60794211) ; 山浦 健 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264041)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2026: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 急性腎障害 / 敗血症 / 敗血症モデルマウス / 慢性腎臓病 / 微小循環

Outline of Research at the Start

重症感染症では諸臓器の機能が障害されるが、腎臓は特に障害を受けやすい。急性の腎機能障害（急性腎障害）は感染症による死亡リスクを高め、慢性的な腎機能障害（慢性腎臓病）の原因になる。しかし感染症が腎障害を起こす機序は明らかでない。
そこで、ハツカネズミに重症感染症を起こし、腎機能を測定する機械を取り付けて腎機能が低下する経過を調べる。また尿や血液中の物質を分析して、急性腎障害の原因物質を特定する。次に、摘出した腎臓にどのような変化が起きているのかを細胞レベルで調べる。
それらの実験結果から、重症感染症による急性腎障害の発症と慢性腎臓病へ進展する機序を解明し、その予防や治療方法を開発する足がかりにする。

Outline of Annual Research Achievements

敗血症による急性腎障害（acute kidney injury; AKI）の発症および病態進展の機序の解明を目的に研究を行っている。本研究では、敗血症モデルとしてラットの盲腸結紮穿刺（cecal ligation and puncture; CLP）による腹膜炎モデルを用いている。
初年度（2022年度）は、同じラットを用いた他の薬剤によるAKIを用いて、AKIの発症を観察できることを確認した。
二年目（2023年度）は、ラットCLPモデルを用いて、敗血症に起因するAKIの発症を観察することを目標とした。ラットのCLPによる敗血症では、大腸菌を起炎菌とする腹膜炎でありエンドトキシンショックを呈して、循環が破綻してしばしば早期に死亡します。そのため、AKIの発症を評価することができないことが多くため、その先の実験に進めないのが問題点である。現在、CLPモデル以外に、急性期での循環管理が可能でAKIの発症を評価できるモデルへの変更を検討しているところである。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

ラットCLPモデルで敗血症によるAKIが発症し、その個体で様々な検査を行う予定で実験を計画していた。しかし、実際にはラットCLPモデルでは、急性期の循環動態の変動が大きく、AKIの発症の経過を観察することも難しかった。そのため、CLPモデル以外に、敗血症でありながら循環変動があまり大きくなく、AKIに関連した実験に進むことができるモデルの選択が必要となった。
現在、新たなモデルの検討や、敗血症性ショック急性期でのAKI評価の妥当性を検討する必要がある。

Strategy for Future Research Activity

CLPモデルでの腎機能の評価方法を考えること、また死亡するリスクが高いならば摘出臓器での検討などを行っていく必要がある。
一方で、AKIの発症を観察するためには、敗血症でありながら比較的循環破綻のリスクが低いモデル作成が急務である。
CLPモデルおよびCLP以外の敗血症モデルを用いて、AKIの評価、AKI発症に関わる因子や病態の進行に関わった因子の解明を行う。