| Project/Area Number |
22K09149
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
松田 弘美 北里大学, 医学部, 講師 (00525743)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 義也 北里大学, 医学部, 准教授 (40203187)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ARDS / RAMP1 / 神経ペプチド / 神経 / 免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
ARDSは肺胞広範にわたる炎症と肺胞内への血液液体成分の漏出・貯留により呼吸不全に至る予後不良な疾患である。一方、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は知覚神経から放出され、CGRP受容体である受容体活性調節蛋白１(RAMP1)に作用して抗炎症作用を示す。そこで、本研究ではARDSにおいて、RAMP1シグナルは抗炎症作用に加えて、リンパ管新生を誘導して炎症性壊死物質や過剰な浸出液をドレナージし、血管新生作用により組織修復を促進させてARDSを改善する効果があることと、その制御機構を解明することを目的とする
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性呼吸促迫症候群(ARDS)はサイトカインストームによる肺胞全体への炎症波及と血管透過性亢進性肺水腫のために呼吸不全に至る予後不良な疾患である。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、炎症刺激などによって遊離される神経ペプチドで、CGRP受容体サブセットである受容体活性調節蛋白１(RAMP1)を介して抗炎症作用を示す。本研究ではRAMP1シグナルの抗炎症性作用が急性肺障害に対して防御的な役割を果たすかを明らかにすることを目的とした。9～10週令の雄性RAMP1欠損マウス(KO)および野生型マウス(WT)を用いた。麻酔下に大腸菌由来LPSを気管内投与して急性肺障害を誘導し、ARDSモデルを作成した。経時的に肺組織および気管支洗浄液(BALF)を採取して肺障害を比較検討した。LPS投与168時間後の生存率はWTで100%、KOで60%だった。72時間後のBALF中のタンパク量、炎症性サイトカイン(TNF,IL-6)、好中球数は、WTよりKOで増加した。クロドロン酸投与により肺胞マクロファージを枯渇させると，コントロール投与と比較して72時間後のBALF中のタンパク量、炎症性サイトカイン、ケモカイン、好中球数がWT,KOともに増加した。単離肺胞マクロファージをLPSで刺激するとサイトカイン産生はWTよりKOで増加した。LPS誘導性急性肺障害では，RAMP1シグナルは肺胞マクロファージからのサイトカイン、ケモカイン産生を阻害し好中球集積ならびに肺血管透過性亢進を抑制することでARDSに対して保護的作用を示す可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究が、当初に立案した実験計画に沿って、ほぼ順調に遂行されている。マウスARDSモデル（LPS誘導急性肺障害モデル）を用いて、肺胞マクロファージRAMP1シグナルの防御的役割を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の実験計画に沿って、本研究を進めていく。急性肺障害においてRAMP１シグナルが防御的効果をしめすメカニズムを、細胞移入実験や培養骨髄マクロファージ刺激実験などにより解明する予定である。
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