敗血症におけるミトコンドリア由来の酸化ストレスの制御によるグリコカリックス保護

• Project/Area Number: 22K09159
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 八木原 正浩 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (60581840)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 御室 総一郎 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (90464114)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 敗血症性ショック / ミトコンドリア / 血管内皮 / グリコカリックス / 抗酸化 / 血管内皮グリコかリックス

Outline of Research at the Start

周術期・集中治療領域において救命率が課題となっている敗血症性ショックについて、血管内皮グリコカリックス(EGCX)の保護が予後を改善するかを検討する。EGCX保護手段として期待されるミトコンドリア由来の酸化ストレスを抑制することに注目し、ミトコンドリアに固有に局在するペプチドによるEGCX保護作用を証明する。
本研究の結果によって、敗血症性ショックの重症化にEGCXが関与し、ミトコンドリア由来の酸化ストレスがメカニズムの一因となっていることが明らかとなれば、敗血症性ショックの治療が従来の抗生剤、循環管理、原因除去に加え、抗酸化薬の投与によるEGCX保護という新たな選択肢を提示できる。

Outline of Annual Research Achievements

敗血症性ショックは周術期・集中治療領域で救命率、社会復帰率の向上が望まれる重大な病態である。近年は日本版敗血症診療ガイドラインが策定され、速やかな診断・治療が試みられることで救命率が改善してきているが、全てを適切に講じた場合でも社会復帰も含めて不幸な転機をたどることが少なくない。また治療法としては抗生剤投与、循環管理、原因除去が主な手段とされている。
EGCXの構成成分であるシンデカン１は、膜貫通型のプロテオグリカンであり、血管にかかるシェアストレスを血管内皮細胞のミトコンドリアへの情報伝達の役目があるとの報告がある。同時にEGCXが損傷すると上昇するマーカーであるシンデカン-1は、敗血症の生存率と相関することが知られた（Shock 2008）、また我々も熱中症性のショック、出血性ショックにおいてEGCX厚の減少、シンデカンの上昇を確認し死亡率とシンデカン１の上昇EGCXの厚の減少は死亡率と関連していることを示した(J Anesth 2018,2020,Shock 2021)。
新たなEGCX保護手段として期待されるミトコンドリア由来の酸化ストレスを抑制することに注目し、ミトコンドリアに固有に局在するカルジオリピンの酸化を特異的に抑制するSS-31（D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2）によるEGCX保護作用を証明するべく、論文における投与量を調査して生存率を比較したが、投与群の生存率が改善しない。そのため現在は投与量を調整したうえで研究を行っている。研究の進捗状況としては遅れている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ後の業務が増加したために、遅れている

Strategy for Future Research Activity

敗血症性ショックは周術期・集中治療領域で救命率、社会復帰率の向上が望まれる重大な病態である。近年は日本版敗血症診療ガイドラインが策定され、速やかな診断・治療が試みられることで救命率が改善してきているが、全てを適切に講じた場合でも社会復帰も含めて不幸な転機をたどることが少なくない。また治療法としては抗生剤投与、循環管理、原因除去が主な手段とされている。
EGCXの構成成分であるシンデカン１は、膜貫通型のプロテオグリカンであり、血管にかかるシェアストレスを血管内皮細胞のミトコンドリアへの情報伝達の役目があるとの報告がある。同時にEGCXが損傷すると上昇するマーカーであるシンデカン-1は、敗血症の生存率と相関することが知られた（Shock 2008）、また我々も熱中症性のショック、出血性ショックにおいてEGCX厚の減少、シンデカンの上昇を確認し死亡率とシンデカン１の上昇EGCXの厚の減少は死亡率と関連していることを示した(J Anesth 2018,2020,Shock 2021)。
新たなEGCX保護手段として期待されるミトコンドリア由来の酸化ストレスを抑制することに注目し、ミトコンドリアに固有に局在するカルジオリピンの酸化を特異的に抑制するSS-31（D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2）によるEGCX保護作用を証明するべく、論文における投与量を調査して生存率を比較したが、投与群の生存率が改善しない。そのため現在は投与量を調整したうえで研究を行っている。研究の進捗状況としては遅れている。