| Project/Area Number |
22K09181
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
大野 雄康 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00745333)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 重症熱傷 / サイトカインストーム / 骨格筋萎縮 / Interleukin-6 / JAK/STAT3 pathway |
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| Outline of Research at the Start |
熱傷誘発性骨格筋萎縮は患者の生命予後、機能予後の両方を悪化させ、深刻な影響を及ぼす重大な合併症である。しかしその治療薬は知られていない。JAK-STAT3経路は、癌性カヘキシーの発症に重要な役割を果たす分子経路である。しかし、熱傷骨格筋萎縮に関与するか不明である。本研究では、モデルマウスを用い、JAK-STAT3シグナル阻害剤が熱傷誘発性骨格筋萎縮の治療になりうるか検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
熱傷では、過大な生体侵襲によりIL-6等の炎症性サイトカインが放出され、骨格筋萎縮が発症する。熱傷誘導性骨格筋萎縮は、生命および機能予後の両方を悪化させる重大な問題である。しかし、現在に至るまで、この有効な薬物治療は知られていない。我々はIL-6/STAT3経路を薬理学的に制御することで、熱傷誘導性骨格筋萎縮が治療できるのではないかと仮説をたてた。
この仮説を検証するために、本年度はC2C12筋管細胞を使った in vitro実験を行った。昨年度報告したshamマウス、および熱傷モデルマウス (背部20%の2度熱傷、および3度熱傷を全身麻酔後60℃および90℃の恒温槽にそれぞれ9秒浸し作成)から熱傷導入1日後に血漿を分離した。3度熱傷モデルマウス/2度熱傷モデルマウス/Shamモデルマウスから、処置1日後に血漿を分離した。マウスC2C12 cellを熱傷/shamマウス分離血漿(5%)で2日間培養した。in vivoでの観察結果に一致して、熱傷マウス血漿によりC2C12 cellのSTAT3経路 (P-STAT3/STAT3比の上昇)およびユビキチンプロテアソーム(UPS)経路 (MuRF1、Atrogin-1発現上昇)が活性化した。2度熱傷モデルマウス血漿よりも3度熱傷モデルマウスのほうが増加の幅が大きく、侵襲度依存性が示された。さらにshamモデルマウス血漿/3度熱傷モデルマウス血漿/およびSTAT3阻害剤C188-9 (10μM)/vehicle 存在下で2日間培養した。C188-9投与によりSTAT3経路およびUPS経路の活性上昇が抑制され、筋管細胞萎縮が改善した。本年度の研究成果により、熱傷による液性因子が骨格筋萎縮におよぼす影響が、in vitroの系で示された。C188-9はin vitroでも筋管細胞萎縮を改善させた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のようにC2C12筋管細胞を用いた研究で、ポジティブなデータも出ており、おおむね順調に進行したと判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに一部取り組んでいるが、本年度は得られたデータをもとに論文を作成し国際誌に投稿予定である。
さらにモデルを敗血症に変更し、熱傷で真であった観察結果が、敗血症のような感染侵襲でも真であるか確かめる予定である。
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