Novel therapeutic approach for IDH-mutant glioma with DNA hypermutation
| Project/Area Number |
22K09210
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
立石 健祐 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (00512055)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | glioma / IDH1変異 / DNA修復 / グリオーマ / IDH変異 / DNA高変異 / 治療法開発 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるhypermutation (HM)化と付随する悪性転化促進機序の解明を図る。これによりIDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究を通じて、IDH 変異がもたらすNAD+代謝は、DNA修復機構変化に影響を及ぼすことを見出してきた (Tateishi K et al. Cancer Res. 2017, Cancer Cell. 2015)。このDNA修復機構変化がIDH 変異神経膠腫において高率に生じる、temozolomide (TMZ)治療後のDNA高変異状態 (DNA hypermutation, HM)化と腫瘍の悪性化に関与しているものと仮説を立てている。そこで本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるHM化と付随する悪性転化促進機序の解明を図る。これによりIDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げ様々な手法を用いた検討を行っている。具体的にはHMをリアルタイムでモニタリングできるシステムの開発、またHMを標的とした治療法の開発を見据えた研究を展開している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
内因性のHMを有するIDH1 変異神経膠腫細胞株 (YMG6) の樹立に成功しており (Tateishi K et al. Clin Cancer Res. 2019)、また主要なMMR遺伝子であるMSH6 を抑制した外因性IDH変異グリオーマの安定細胞株を樹立し（Tateishi K et al. Cancer Res. 2017）、この細胞株に対してTMZを長期投与させることで外因的にHMを発現させたIDH1 変異神経膠腫細胞株の樹立に成功した。これはIDH 変異神経膠腫における世界初の外因性HM誘導モデルである。これらの細胞株を樹立したことで、TMZ治療後の経時的なHM移行プロセスが検証可能となり、同時にHMを呈したIDH 変異神経膠腫に対する、新たな治療法の開発を行う研究基盤が確立された。また申請者らはIDH2R172K 変異神経膠腫モデル (YMG25R)の樹立にも成功している（Tateishi K et al. Acta Neuropathol Commun 2023）。これらの研究素材を最大限に活用することで、IDH 変異神経膠腫において好発するHM形成機構の全容解明に繋がる研究成果が得られることが期待される。現在これらのモデルを用いて解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前述のモデルを用いて放射線治療、アルキル化剤を中心とした化学療法後のDNA修復機構の検討を進めている。特にIDH変異が有する代謝脆弱性に注目し、PARPを基質とするbase excision repairなどのDNA修復機構がどのように活性化するか、またHM化に影響するかを、whole exome sequencing、RNA-sequencingやwestern blottingなどの手法により検討している。またNAD+代謝異常がHM化に及ぼす影響を検証するためNAD+の中間代謝産物であるnicotinamide mononucleotide (NMN)補給によりHM化が抑制されるか検討している。同時にHMをモニタリングできるシステムの開発、HMを標的とした治療法の開発を見据えた研究を展開する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(28 results)
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[Journal Article] Development of a contacting transwell co-culture system for the in vitro propagation of primary central nervous system lymphoma2023
Author(s)
Nishi M, Tateishi K, Sundararaj JS, Ino Y, Nakai Y, Hatayama Y, Yamaoka Y, Mihana Y, Miyakawa K, Kimura H, Kimura Y, Yamamoto T, Ryo A.
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Journal Title
Front Cell Dev Biol
Volume: 11
Pages: 15768-15768
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genetic alterations that deregulate RB and PDGFRA signaling pathways drive tumor progression in IDH2-mutant astrocytoma.2023
Author(s)
Tateishi K, Miyake Y, Nakamura T, Iwashita H, Hayashi T, Oshima A, Honma H, Hayashi H, Sugino K, Kato M, Satomi K, Fujii S, Komori T, Yamamoto T, Cahill DP, Wakimoto H.
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 186-186
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022
Author(s)
Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 印刷中
Issue: 11
Pages: 2425-2439
DOI
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立石健祐, 三宅勇平, 本間博邦, 大島聡人, 林貴啓, 笹目丈, 中村大志, 高山裕太郎, 園田真樹, 池谷直樹, 末永潤, 山本哲哉
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立石健祐, 笹目丈, 池谷直樹, 林貴啓, 大島聡人, 本間博邦, 三宅勇平, 棗田学, 小森隆司, 寺島慶太, 市村幸一, 河津正人, 脇本浩明, 山本哲哉
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