Novel therapeutic approach for IDH-mutant glioma with DNA hypermutation
| Project/Area Number |
22K09210
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
立石 健祐 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (00512055)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | グリオーマ / DNA修復 / IDH変異 / DNA高変異 / 治療法開発 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるhypermutation (HM)化と付随する悪性転化促進機序の解明を図る。これによりIDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでの研究を通じて、IDH 変異がNAD+合成経路に関わる律速酵素NAPRTの発現を抑制することで生理的な細胞内NAD+低下を引き起こすこと、さらには別の合成経路の律速酵素であるNAMPTを阻害することによる合成致死的な腫瘍制御法を見出した。またNAD+は細胞老化抑制に働くSIRT1やDNA修復酵素PARPの補酵素であることから、これらの酵素の活性化を促進させる治療により、NAD+枯渇を通じた強力な抗腫瘍効果が生じることを見出した。このDNA修復機構変化がIDH 変異神経膠腫において高率に生じる、temozolomide (TMZ)治療後のDNA高変異状態 (DNA hypermutation, HM)化と腫瘍の悪性化に関与しているものと仮説を立てている。申請者らはこれまでの研究を通じて世界最多レベルの患者由来IDH 変異神経膠腫細胞株 (patient-derived xenograft; PDX) の樹立に成功しており 、本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるHM化と付随する悪性転化促進機序の解明を図るとともに、IDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げている。具体的には内因性および外因性（樹立細胞株を用いて）TMZ治療後のHMモデルの作成に成功しており、同細胞株のmismatch repair functonが失活していること、TMZに対する耐性化を確認している。これらのモデルに対して現在網羅的薬剤スクリーニングを通じて標的分子の探索を進めており、今後有力な分子が同定された時点で動物実験に移行する予定である
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ想定通りの計画で遂行している
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| Strategy for Future Research Activity |
同定した治療標的分子を阻害する薬剤を用いて動物実験を予定している。有効性が確認された時点で詳細な分子機構を解明し論文投稿を図る予定である
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Report
(1 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022
Author(s)
Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 印刷中
Issue: 11
Pages: 2425-2439
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] 臨床研究・トランスレーショナル研究を通じたBRAF変異神経膠腫の分 子標的耐性機序の解明と克服のための治療標的分子の同定2022
Author(s)
立石健祐, 笹目丈, 池谷直樹, 林貴啓, 大島聡人, 本間博邦, 三宅勇平, 棗田学, 小森隆司, 寺島慶太, 市村幸一, 河津正人, 脇本浩明, 山本哲哉
Organizer
第81回日本脳神経外科学会学術総会
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