| Project/Area Number |
22K09236
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中村 晋之 九州大学, 大学病院, 助教 (80713742)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | SGLT2阻害薬 / ペリサイト / 脳梗塞 / 組織修復 / 血液脳関門 / 虚血耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
SGLT2阻害薬の脳虚血病態における直接的な作用についてはほとんど解明されていない。脳梗塞後の組織傷害において、脳血管ペリサイトは血液脳関門の維持を担い、 ペリサイトの保護がその後の転帰に関与するが、ペリサイトのエネルギー・糖代謝機構には不明な点が多い。申請者等は、SGLT2阻害薬が脳梗塞に伴うペリサイトや血液脳関門の障害を軽減し、脳梗塞による組織障害・機能障害を抑制できるのではないかとの仮説を立てた。本研究課題では、脳血管ペリサイトにおけるSGLT2の発現、調節機構、機能、さらには、脳梗塞モデルを用いて、SGLT2阻害薬のペリサイト保護作用、さらに脳虚血における影響を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬が、脳梗塞に伴うペリサイトや血液脳関門の障害を軽減し、脳梗塞による組織障害・機能障害を抑制できるのではないかとの仮説を立て、これを検証することが目的である。まず、マウス脳梗塞モデルを用いた検討の結果、脳血管ペリサイトがSGLT2を発現し、脳梗塞周囲で発現が増加することを見出した。さらに、SGLT2阻害薬を前投与し、脳梗塞を作製すると、梗塞サイズの縮小、血液脳関門破綻の軽減、神経症状の改善がみられた。その機序として、ペリサイトに対するSGLT2阻害薬の効果を検証したところ、SGLT2阻害薬の投与によってAMPKが活性化し、ミトコンドリア活性が上昇することを見出した。これにより虚血刺激に対する耐性を生じ、ペリサイトが脳梗塞後に残存しやすくなることが脳梗塞による組織傷害を軽減する機序と考えられた(Takashima, Nakamura et al. Commun Biol 2022)。 SGLT2阻害薬の投与はSGLT2を発現する全ての細胞に影響を及ぼすと考えられ、ペリサイト特異的なSGLT2の役割および薬理効果の明確な機序を示すには不十分である可能性がある。そこで現在、PDGFRβ陽性ペリサイト特異的にSGLT2をノックアウトしたコンディショナルノックアウト(cKO)マウス(Pdgfrb-P2A- CreERT2;Slc5a2fl/fl)を作製し、ペリサイトにおけるSGLT2の発現量・Cre効率を検討している。今後、同マウスに対して脳梗塞を作製し、梗塞サイズ、BBBの破綻、神経症状、修復機構への影響などを解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1. 脳梗塞モデルに対するSGLT2阻害薬の効果： 野性型マウスに対し、血糖に影響を与えない低濃度のSGLT2阻害薬を経口的に投与した後、脳梗塞モデルを作製した。その結果、梗塞サイズの縮小、血液脳関門破綻の軽減、神経症状の改善がみられた。その機序として、ペリサイトに対するSGLT2阻害薬の効果を検証したところ、SGLT2阻害薬の投与によってAMPKが活性化し、ミトコンドリア活性が上昇することを見出した。これにより虚血刺激に対する耐性を生じ、ペリサイトが脳梗塞後に残存しやすくなることが脳梗塞による組織傷害を軽減する機序と考えられた（Takashima, Nakamura et al. Commun Biol 2022）。
2. ペリサイト特異的SGLT2ノックアウトマウスの作製： PDGFRβ陽性ペリサイト特異的にSGLT2をノックアウトしたコンディショナルノックアウト(cKO)マウス(Pdgfrb-P2A- CreERT2;Slc5a2fl/fl)の作製中で、タモキシフェンの投与量およびノックアウト(Cre)効率の検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまでの検討で、SGLT2阻害薬の前投与によって脳血管ペリサイトに虚血耐性をもたらし、組織傷害を軽減する可能性が示された。今後は、ペリサイト特異的SGLT2 cKOマウスを用いて、この機序を確固たるものとするとともに、臨床応用へ向けてのアプローチを進めて行く方針である。具体的には同マウスに対する脳梗塞を作製後、長期の神経学的機能予後、組織学的な影響について観察し、臨床データと突合していく。
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