• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Elucidation of the mechanism underlying maintenance for pericyte function targeting SGLT2 after ischemic stroke

Research Project

Project/Area Number 22K09236
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中村 晋之  九州大学, 大学病院, 助教 (80713742)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsSGLT2阻害薬 / ペリサイト / 脳梗塞 / 組織修復 / 血液脳関門 / 虚血耐性
Outline of Research at the Start

SGLT2阻害薬の脳虚血病態における直接的な作用についてはほとんど解明されていない。脳梗塞後の組織傷害において、脳血管ペリサイトは血液脳関門の維持を担い、 ペリサイトの保護がその後の転帰に関与するが、ペリサイトのエネルギー・糖代謝機構には不明な点が多い。申請者等は、SGLT2阻害薬が脳梗塞に伴うペリサイトや血液脳関門の障害を軽減し、脳梗塞による組織障害・機能障害を抑制できるのではないかとの仮説を立てた。本研究課題では、脳血管ペリサイトにおけるSGLT2の発現、調節機構、機能、さらには、脳梗塞モデルを用いて、SGLT2阻害薬のペリサイト保護作用、さらに脳虚血における影響を検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬が、脳梗塞に伴うペリサイトや血液脳関門の障害を軽減し、脳梗塞による組織障害・機能障害を抑制できるのではないかとの仮説を立て、これを検証することが目的である。まず、マウス脳梗塞モデルを用いた検討の結果、脳血管ペリサイトがSGLT2を発現し、脳梗塞周囲で発現が増加することを見出した。さらに、SGLT2阻害薬を前投与し、脳梗塞を作製すると、梗塞サイズの縮小、血液脳関門破綻の軽減、神経症状の改善がみられた。その機序として、ペリサイトに対するSGLT2阻害薬の効果を検証したところ、SGLT2阻害薬の投与によってAMPKが活性化し、ミトコンドリア活性が上昇することを見出した。これにより虚血刺激に対する耐性を生じ、ペリサイトが脳梗塞後に残存しやすくなることが脳梗塞による組織傷害を軽減する機序と考えられた(Takashima, Nakamura et al. Commun Biol 2022)。 SGLT2阻害薬の投与はSGLT2を発現する全ての細胞に影響を及ぼすと考えられ、ペリサイト特異的なSGLT2の役割および薬理効果の明確な機序を示すには不十分である可能性がある。そこで現在、PDGFRβ陽性ペリサイト特異的にSGLT2をノックアウトしたコンディショナルノックアウト(cKO)マウス(Pdgfrb-P2A- CreERT2;Slc5a2fl/fl)を作製し、ペリサイトにおけるSGLT2の発現量・Cre効率を検討している。今後、同マウスに対して脳梗塞を作製し、梗塞サイズ、BBBの破綻、神経症状、修復機構への影響などを解析する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

1. 脳梗塞モデルに対するSGLT2阻害薬の効果: 野性型マウスに対し、血糖に影響を与えない低濃度のSGLT2阻害薬を経口的に投与した後、脳梗塞モデルを作製した。その結果、梗塞サイズの縮小、血液脳関門破綻の軽減、神経症状の改善がみられた。その機序として、ペリサイトに対するSGLT2阻害薬の効果を検証したところ、SGLT2阻害薬の投与によってAMPKが活性化し、ミトコンドリア活性が上昇することを見出した。これにより虚血刺激に対する耐性を生じ、ペリサイトが脳梗塞後に残存しやすくなることが脳梗塞による組織傷害を軽減する機序と考えられた(Takashima, Nakamura et al. Commun Biol 2022)。
2. ペリサイト特異的SGLT2ノックアウトマウスの作製: PDGFRβ陽性ペリサイト特異的にSGLT2をノックアウトしたコンディショナルノックアウト(cKO)マウス(Pdgfrb-P2A- CreERT2;Slc5a2fl/fl)の作製中で、タモキシフェンの投与量およびノックアウト(Cre)効率の検討を進めている。

Strategy for Future Research Activity

ここまでの検討で、SGLT2阻害薬の前投与によって脳血管ペリサイトに虚血耐性をもたらし、組織傷害を軽減する可能性が示された。今後は、ペリサイト特異的SGLT2 cKOマウスを用いて、この機序を確固たるものとするとともに、臨床応用へ向けてのアプローチを進めて行く方針である。具体的には同マウスに対する脳梗塞を作製後、長期の神経学的機能予後、組織学的な影響について観察し、臨床データと突合していく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Pericyte-Mediated Molecular Mechanisms Underlying Tissue Repair and Functional Recovery after Ischemic Stroke2023

    • Author(s)
      Nakamura Kuniyuki、Ago Tetsuro
    • Journal Title

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      Volume: 30 Issue: 9 Pages: 1085-1094

    • DOI

      10.5551/jat.RV22007

    • ISSN
      1340-3478, 1880-3873
    • Year and Date
      2023-09-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Low-dose sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ameliorates ischemic brain injury in mice through pericyte protection without glucose-lowering effects2022

    • Author(s)
      Takashima Masamitsu、Nakamura Kuniyuki、Kiyohara Takuya、Wakisaka Yoshinobu、Hidaka Masaoki、Takaki Hayato、Yamanaka Kei、Shibahara Tomoya、Wakisaka Masanori、Ago Tetsuro、Kitazono Takanari
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 653-653

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03605-4

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The presence of sodium glucose co-transporter 2 in mesangial cells and pericytes and its roles in mesangial lesions and in capillaries under diabetic and ischemic conditions2022

    • Author(s)
      Wakisaka Masanori、Nakamura Kuniyuki、Kitazono Takanari
    • Journal Title

      Diabetes Research and Clinical Practice

      Volume: 192 Pages: 110096-110096

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2022.110096

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PDGFRβ-positive cell-mediated post-stroke remodeling of fibronectin and laminin α2 for tissue repair and functional recovery2022

    • Author(s)
      Shibahara Tomoya、Nakamura Kuniyuki、Wakisaka Yoshinobu、Shijo Masahiro、Yamanaka Kei、Takashima Masamitsu、Takaki Hayato、Hidaka Masaoki、Kitazono Takanari、Ago Tetsuro
    • Journal Title

      Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism

      Volume: 43 Issue: 4 Pages: 518-530

    • DOI

      10.1177/0271678x221145092

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deletion of Nox4 enhances remyelination following cuprizone‐induced demyelination by increasing phagocytic capacity of microglia and macrophages in mice2022

    • Author(s)
      Yamanaka Kei、Nakamura Kuniyuki、Shibahara Tomoya、Takashima Masamitsu、Takaki Hayato、Hidaka Masaoki、Komori Motohiro、Yoshikawa Yoji、Wakisaka Yoshinobu、Ago Tetsuro、Kitazono Takanari
    • Journal Title

      Glia

      Volume: 71 Issue: 3 Pages: 541-559

    • DOI

      10.1002/glia.24292

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳梗塞後のneurovascular unit修復過程におけるペリサイト保護戦略.2023

    • Author(s)
      中村晋之、清原卓也、脇坂義信、吾郷哲朗、北園孝成.
    • Organizer
      第64回脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Nox4 plays crucial role in angiogenic responses and in recruitment of pericytes and macrophag-es in poststroke tissue repair.2023

    • Author(s)
      Nakamura K, Hidaka M, Yoshino F, Takashima M, Kiyohara T, Wakisaka Y, Kitazono T, Ago T.
    • Organizer
      Neuroscience 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Macrophage infiltration is required for pericyte recruitment in poststroke tissue repair.2023

    • Author(s)
      Hidaka M, Nakamura K, Yoshino F, Takashima M, Kiyohara T, Wakisaka Y, Kitazono T, Ago T.
    • Organizer
      Neuroscience 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ペリサイトを標的とした脳梗塞治療戦略2023

    • Author(s)
      中村晋之、吾郷哲朗、高島正光、芝原友也、清原卓也、脇坂義信、北園孝成.
    • Organizer
      第48回日本脳卒中学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 脳梗塞における糖代謝異常の病態と管理2023

    • Author(s)
      中村晋之、吾郷哲朗、清原卓也、松尾龍、脇坂義信、鴨打正浩、北園孝成.
    • Organizer
      第48回日本脳卒中学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 九州大学病態機能内科学脳循環代謝研究室

    • URL

      https://www.intmed2.med.kyushu-u.ac.jp/stroke/

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi