| Project/Area Number |
22K09243
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
Ohba Shigeo 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80338061)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平山 明由 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 准教授 (00572405)
常陸 圭介 藤田医科大学, 医科学研究センター, 講師 (10508469)
廣瀬 雄一 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60218849)
山口 央輝 四日市看護医療大学, 看護医療学部, 准教授 (70319250)
寺西 隆雄 藤田医科大学, 医学部, 助教 (80899063)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 神経膠腫 / IDH変異 / がん代謝 / アスパラギン / グルタミン / IDH |
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| Outline of Research at the Start |
悪性脳腫瘍の代表的疾患である神経膠腫は、変異型IDHを有するものと有さないものとに2分され、形態は類似していても遺伝学的・代謝学的背景は大きく異なる。治療薬としてテモゾロミドが使用されることが多いが、その薬剤耐性が大きな問題となっている。本研究では変異型IDH神経膠腫モデルと野生型IDH神経膠腫モデルを用いた網羅的遺伝子解析、代謝解析結果に基づいた差異が、それぞれのIDH型における治療標的とならないかをin vitroとin vivoで検証する。更にはテモゾロミド耐性となった腫瘍においても有効ながん代謝を標的とした治療法を開発し、将来の臨床応用へとつなげていく。
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| Outline of Final Research Achievements |
Comprehensive metabolomic analyses using mutant IDH models derived from normal human astrocytes and tumorigenic wild-type IDH models revealed that asparagine levels were relatively lower in the wild-type IDH model, while glutamine and glutamate levels were lower in the mutant IDH model. L-asparaginase, which converts asparagine to aspartate, exhibited a greater antitumor effect in the wild-type IDH model. In contrast, the GLUD1 inhibitor, which converts glutamate to α-ketoglutarate, showed higher efficacy in the mutant IDH model. Similar results were observed in the experments using in vivo models. These findings suggest that targeting tumor metabolism based on IDH mutation status is a promising therapeutic strategy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、IDH変異の有無に応じたグリオーマのアミノ酸代謝の違いに着目し、それぞれの代謝脆弱性を標的とした治療戦略の有効性を示した。IDH野生型ではアスパラギン枯渇を介したL-アスパラギナーゼ、IDH変異型ではGLUD1阻害が抗腫瘍効果を示した。代謝依存性を活用した新規治療法の確立に貢献し、難治性脳腫瘍に対する個別化医療の実現に向けた基盤的知見を提供する成果である。
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