Energy metabolism in neuronal degeneration at the caudal site of spinal cord injury
| Project/Area Number |
22K09248
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
大西 諭一郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (00533811)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 正道 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任部長 (70423150)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 脊髄損傷 / ATP / ミトコンドリア / 末梢神経損傷 / ワーラー変性 / 神経変性 / エネルギー / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
１．脊髄離断モデルの作成、および組織学的評価
２．ニューロン特異的ATP可視化マウスの脊髄急性スライス標本の観察
３．脊髄損傷後慢性期の損傷尾側での阻害剤投与下でのニューロン・軸索変性の評価
４．脊髄損傷後急性期と慢性期の損傷尾側でのメタボローム解析
５．脊髄損傷後急性期と慢性期の損傷尾側でのトランスクリプトーム解析
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| Outline of Annual Research Achievements |
軸索損傷はミトコンドリアの損傷尾側への輸送を途絶させ、軸索内ミトコンドリアからのエネルギー産生が困難となる。損傷尾側の解糖系は軸索の維持に重要である。オリゴデンドロサイトと軸索間にはモノカルボン酸輸送体（MCT）が発現し、ピルビン酸をオリゴデンドロサイトから軸索に供給している。損傷尾側軸索内ではミトコンドリアが枯渇していくため、供給されたピルビン酸がミトコンドリアでエネルギー源となるには限界がある。われわれは軸索内では、ピルビン酸が乳酸脱水素酵素で乳酸となり、NADが生み出され、再度解糖系に入り、ピルビン酸とATPを生み出していると考えた。
脊髄離断モデルより離断軸索の観察が容易である末梢神経離断モデルで、細胞内ATPのin vivoイメージングを利用し、ATPのエネルギー代謝経路の変化の解明を試みた。細胞内ATPの有無で蛍光波長が変化する、GO-ATeam2ノックインラット・マウスの坐骨神経切断モデルを使用した。切断遠位におけるATP量、WD進行度、エネルギー代謝変化を評価した。また、離断モデルへの局所的な薬理学的操作に対する変化も評価した。
離断遠位において、軸索変性の進行に先行してATPが徐々に低下し、軸索内のみのクエン酸回路不活化、軸索内・シュワン細胞内双方の解糖系活性化、MCTの活性化を示した。解糖系阻害薬とMCT阻害薬の投与はDMSO投与群に比べWD進行とATP低下を示したが、ミトコンドリア阻害薬はWD・ATPに影響を与えなかった。エチルピルビン酸は、生食投与群に比べ軸索変性進行の遅延とATP上昇を示した。
末梢神経では、シュワン細胞内の解糖系亢進に伴い産生されたピルビン酸が、MCTを介して軸索に輸送され、軸索内にて解糖系亢進によって代謝され、ATP維持・軸作変性遅延に関連する可能性が示された。一方クエン酸回路の関連は乏しいことも示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
慢性期脊髄離断モデルマウスを作成したが、侵襲による影響から遅れが出ている。ATeam2にfloxを導入したflox-ATeam2
マウス（B6/Jバックグラウンド）と、ニューロン特異的にcreを発現するSyn1-creマウス（B6/Jバックグラウンド）を交配させたニューロン特異的細胞内ATP可視化マウスを作成したが、軸索での蛍光が弱かった。
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| Strategy for Future Research Activity |
脊髄損傷モデルマウスに関しては、脊髄離断モデルの離断部位と離断箇所を検討している。ニューロン特異的細胞内ATP可視化マウスに関しては、Syn1-creマウスから、CaMKII-Cre transgenic miceの使用を検討している。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Excess intracellular ATP causes neuropathic pain following spinal cord injury2022
Author(s)
Nobuhiko Nakajima , Yuichiro Ohnishi , Masamichi Yamamoto , Daiki Setoyama , Hirohiko Imai , Tomofumi Takenaka , Mari Matsumoto , Koichi Hosomi , Yoichi Saitoh , Hidemasa Furue , Haruhiko Kishima
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Journal Title
Cellular and Molecular Life Sciences
Volume: 79
Issue: 9
Pages: 483-483
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tight adhesions after spinal cord stimulation observed during dorsal root entry zone lesioning for pain after spinal root avulsion: illustrative cases.2022
Author(s)
Yuki Kimoto , Koichi Hosomi , Yuichiro Ohnishi , Takuto Emura , Nobuhiko Mori , Asaya Nishi , Takufumi Yanagisawa , Naoki Tani , Satoru Oshino , Youichi Saitoh , Haruhiko Kishima
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Journal Title
Journal of neurosurgery. Case lessons
Volume: 4
Issue: 17
Pages: 4-4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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