| Project/Area Number |
22K09259
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
高木 康志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (40312227)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島田 健司 徳島大学, 病院, 講師 (60624351)
山口 泉 徳島大学, 病院, 特任助教 (70780005)
曽我部 周 徳島大学, 病院, 助教 (70883718)
宮本 健志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (80585000)
兼松 康久 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90363142)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | Brain AVM / KRAS変異 / NETｓ形成 / 血管増生 / 脳出血 / 炎症性変化 / 脳動静脈奇形 / PAD4 / 血管新生 / KRAS遺伝子 / CitH3 |
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| Outline of Research at the Start |
脳動静脈奇形（bAVMs）の病態形成機序を明らかにし、適切な早期診断および治療法を確立するため、①申請者らの新たな知見であるbAVMs におけるG12DないしG12V のKRAS遺伝子活性化変異に及ぼす臨床背景や病態を多施設共同で解析すると共に、② 血管の炎症性変化と関連しているシトルリン化ヒストン（CitHT）発現に着目し、早期発見の指標および治療標的の探索に取り組む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに脳動静脈奇形（ｂAVM）における血管内皮のKRAS変異が症例の約５０％に認められることを報告している。近年、血管の炎症性変化と関連してepigeneticなchromatin remodelingや好中球細胞外trap（neutrophil extracellular trap；NET)形成においてpeptidyl arginine deaminase 4 (PAD 4)によりHistone 3 (H3)のR2、R3およびR17の残基がシトルリン化されたCitH3が進行がん患者で血漿中に増加していることが、RAS遺伝子変異とともに報告されている。
研究代表者らも脳動脈瘤奇形（bAVM）症例から摘出した血管組織標本においてKRAS遺伝子変異を報告し、これらに加えて、PAD4活性化によるCitH3の発現やneutrophil extracellular trap；NETs)との発現を解析し、全症例でこれらの発現増加を認めている（World Neurosurgery , 2021）。さらに、AVM血管周囲には増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がある一方、出血性変化も認められることから、血管増生に関する分子に加えて、血管破裂に関連する分子の解析を遺伝子レベルや蛋白発現レベルでの解析を行い、病態解明に向けてさらに検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CitH3の発現を予備検討的に健常者との比較で解析すると、bAVM症例ではCitH3の発現が明らかに高く、NETs形成が100%に認められたることや、これらの発現が炎症関連分子の発現と関連していることを報告している（World Neurosurgery, 2021）。さらに手術例から摘出したAVM組織の遺伝子レベルでの発現をmicroarrayを用いて網羅解析後に、変化を認めた分子を更にRT-PCRで解析し、炎症性分子の増加とこれらの抑制に働く分子との不均衡を新たに発見している。これらの不均衡が発症後の予後やModified Rankin Scaleとも関連することを予備検討的に見出しており、症例を重ねてこれらの意義を明らかにするための検討を継続している。
以上のことから本研究の進捗状況は、おおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
bAVMでは脳動脈瘤の破裂性変化と同様にNETsや炎症性サイトカインの発現が高いことを報告しており、bAVMの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告もなされていることから、病態の解明に向けてmicroarrayを用いた検討結果をもとに、血管増生と破裂に向かう分子のRT-PCRを行い、新たにbAVM発症時の出血を含む病態や退院時のModify-Rankin Scaleとの関連性が推定されるkeyとなる分子の解明に向けて、免疫組織学的評価も行う。血管増生あるいは破裂に関与する多面的な解析を継続し、病態解明と治療方策確立に向けて取り組む。
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