Development of new treatments for medulloblastoma targeting macrophage
| Project/Area Number |
22K09284
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
西原 賢在 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (20452493)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長嶋 宏明 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00794950)
篠山 隆司 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10379399)
藤田 祐一 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40895132)
田中 一寛 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (70467661)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | SIRPa / macrophage / sCD163 / D47 / medulloblastoma / 髄芽腫 / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
脳腫瘍に浸潤するマクロファージは、CD47-SIRPαによる免疫チェックポイントや免疫抑制性M2タイプへの分化により貪食能は低下し、腫瘍の進行・悪性化に寄与している。本研究では、髄芽腫脳移植マウスモデルに対してSIRPα抗体やSIRPα結合環状ペプチドを用いてCD47-SIRPαシグナルを抑制させ、インターフェロンγ(IFNγ) などを用いてマクロファージを免疫抑制性M2タイプから免疫促進性M1タイプへ分化誘導させることによりマクロファージの貪食能を亢進させ、抗腫瘍効果を促進するか否かを検討する。なり、臨床的意義は高いものと考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児に好発する髄芽腫は、非常に悪性で生存期間中央値は5年ほどである。しかし、近年分子診断が発展し、4つに分類されるようになった。神戸大学脳神経外科で近年治療された髄芽腫の腫瘍組織を用いて、遺伝子発現を行い、分子診断を施行した。その結果、Wntタイプ、SHHタイプ、group3タイプと診断された。それらの組織から細胞株を樹立を試みたが、凍結組織であり、樹立不可であった。
以前の手術標本をもちいて、SIRPα、CD47の発現およびマクロファージの浸潤量を免疫染色にて確認し、共に強く染色されることを確認した。小児脳腫瘍で最も悪性な髄芽腫において、CD47-SIRPαシグナルを抑制させ、抗腫瘍効果が促進されるか否かを検討する予定であり、現在、解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
最大の理由は、髄芽腫の患者さんがおらず、髄芽腫細胞を培養してcell lineを作成することが出来ていないことがあげられる。髄芽腫の患者は小児であり、申請者施設でも小児の患者を診ているが、髄芽腫自体が低下傾向であることと、小児人口が減少していることが外人と思われる。したがって、膠芽腫細胞を用いてまずは検討を行っている。
以前手術した標本での解析は終了し、SIRPaの発現、CD47の発現は解析した。マクロファージの機能について、新たにsCD163に着目しているが、髄芽腫の標本を用いて解析を進めて行く予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）手術で摘出した組織を用いて髄芽腫細胞株を樹立し、PDXも作製する予定である。まず、髄芽腫細胞脳移植マウスにIFN-γを投与、M1/M2タイプの評価に対して、遺伝子発現解析を行い、SIRPaやCD47の発現状態を解析する。また、髄芽腫細胞脳移植マウスを作成し、形成された腫瘍組織内のマクロファージの浸潤量を測定し、SIRP1やCD47の発現について評価する。さらに、IFN-γを尾静脈より静注し、髄芽腫組織内のマクロファージのタイプの比率(M1タイプ／M2タイプ)を評価する。そして、IFN-γ投与の髄芽腫脳移植マウスに抗SIRPα抗体あるいはSIRPα結合環状ペプチドを投与して抗腫瘍効果を評価する。
２）一方、腫瘍内のマクロファージのsCD163の量と髄液中のsCD163の濃度の相関性を調べ、sCD163がCD163マクロファージ浸潤量を反映するマーカーであるかを解析する。そして、IFN-γを投与後にsCD163濃度がどのように変化するかについても解析する。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] 2-Hydroxyglutarate magnetic resonance spectroscopy in adult brainstem glioma.2023
Author(s)
Iwahashi H, Nagashima H, Tanaka K, Uno T, Hashiguchi M, Maeyama M, Somiya Y, Komatsu M, Hirose T, Itoh T, Sasaki R, Sasayama T.
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Journal Title
J Neurosurg
Volume: 1
Issue: 2
Pages: 1-1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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