新規骨形成薬の局所注入による骨形成促進治療の開発とメカニズムの検討

• Project/Area Number: 22K09302
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉井 俊貴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50583754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平井 高志 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40510350) ; 江川 聡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座助教 (90934943)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: a / 骨形成薬

Outline of Research at the Start

整形外科領域の手術においては、その骨癒合は受動的な自然治癒に頼っているのが現状である。申請者らは既存の薬剤とは構造やメカニズムが異なる新たな骨癒合促進物質を開発した。本研究ではハイドロジェルなどの高分子化合物との複合体を用いながら、前臨床的な動物実験（異所性骨形成モデル、骨折モデル、脊椎固定モデル）におけるこの化合物の局所注入を主体とした治療効果を検証し、骨形成促進のメカニズムについての検討も行う。

Outline of Annual Research Achievements

化合物Pはそれ単体で筋肉内で骨誘導能を呈するが生体内で吸収されやすく、効力を発揮するためには数週間は生体内で残存する必要があることが課題である。本研究ではそれを解決するために高分子化合物などとの複合体により吸収率の低下を試みた。まずゼラチン溶液に同量の化合物Pを分散させて複合体を作成した。この複合体は低温で半固体となり、局所の滞留性が非常に良くハンドリングも良好であった。これをマウス大腿骨周囲に埋植したところ、化合物Pはそれ単体の時と比べてより長期に残存した。単体では投与後2-3週程度で大部分が消失したのに対し、投与後6週まで明瞭な残存を認めたが、単体に比べて明らかな骨誘導能の増加は認めなかった。さらに剤形に工夫を加えこの化合物P含有ゼラチン溶液をゲニピンにて架橋するとその投与量に伴いより硬度の高い物質が得られたが、あまりにも生体吸収性が低かった。またPVPとスクロースにて化合物Pを錠剤状にしたものを同様にマウス大腿骨周囲に埋植したところ、投与後3週程度で吸収消退しており吸収遅延効果はなく、有用性はないと判断した。
ゼラチン溶液との複合体をマウス大腿骨骨折髄内釘固定モデルの骨折部周囲に埋植し6週間観察したところ、もともと骨癒合が得られるモデルであったためかこの剤形では骨癒合は促進されなかった（問題なく癒合した）。仮骨の増大傾向は認めていることから、今後は骨折プレート固定モデルや脊椎固定術モデルなど、別のモデルでの検証が有用である可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

いくつかの高分子化合物との複合体を試しており、順調に数をこなしている。その結果ゼラチン溶液との複合体にて吸収率が大幅に低下させられることが判明し、かつ手術材料としての取り回しも良好であった。PEGについては複合体の調整にやや難渋しているが、次年度には動物にて評価可能と考える。

Strategy for Future Research Activity

ゼラチンとの複合体は吸収量を低下させすぎた背か骨形成能も十分ではなかったため、今後はゼラチン濃度を下げて吸収量と骨形成能のバランスの最適化を予定している。またPEGを用いた複合体についても動物実験にて評価する予定である。高分子化合物は多種に及ぶためまずは簡便な評価として大腿骨における骨誘導能にて評価したが、骨形成能が認められた複合体については骨折モデルなどにおけるより臨床的意義を証明できる実験モデルにおいて効果を実証したい。

Research Products

• [Journal Article] Deep learning-based prediction model for postoperative complications?of cervical posterior longitudinal ligament ossification (2023)
  • Author(s): Ito S, Nakashima H, Yoshii T, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Maki S, Nagoshi N, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, et al.
  • Journal Title: European Spine Journal Volume: － Issue: 11 Pages: 3797-3806
  • DOI: 10.1007/s00586-023-07562-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Residual Neuropathic Pain in Postoperative Patients With Cervical Ossification of Posterior Longitudinal LigamentRisk Factors for Residual Neuropathic Pain (2023)
  • Author(s): Ito S, Nakashima H, Yoshii T, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Maki S, Nagoshi N, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, et al.
  • Journal Title: Clinical Spine Surgery: A Spine Publication Volume: Publish Ahead of Print Issue: 6 Pages: E277-E282
  • DOI: 10.1097/bsd.0000000000001449
• [Journal Article] Comparison of Surgical Outcomes of Anterior and Posterior Fusion Surgeries for K-line (?) Cervical Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament (2023)
  • Author(s): Nagoshi N, Yoshii T, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutsui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Sato Y, Maki S, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, Nakashima H, et al.
  • Journal Title: Spine Volume: Publish Ahead of Print
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000004634
• [Journal Article] Foxf2 represses bone formation via Wnt2b/β-catenin signaling (2022)
  • Author(s): Tanaka Tomoyuki、Takahashi Akira、Kobayashi Yutaka、Saito Masanori、Xiaolong Sun、Jingquan Chen、Ito Yoshiaki、Kato Tsuyoshi、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Yoshii Toshitaka、Okawa Atsushi、Carlsson Peter、Inose Hiroyuki
  • Journal Title: Experimental & Molecular Medicine Volume: 54 Issue: 6 Pages: 753-764
  • DOI: 10.1038/s12276-022-00779-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Choice of Surgical Procedure for Cervical Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament (2022)
  • Author(s): Yoshii Toshitaka、Sakai Kenichiro、Machino Masaaki、Furuya Takeo
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 18 Pages: 5396-5396
  • DOI: 10.3390/jcm11185396
• [Journal Article] Treatment for the Thoracic Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament and Ossification of the Ligamentum Flavum (2022)
  • Author(s): Machino Masaaki、Sakai Kenichiro、Yoshii Toshitaka、Furuya Takeo、Ito Sadayuki、Segi Naoki、Ouchida Jun、Imagama Shiro、Nakashima Hiroaki
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 16 Pages: 4690-4690
  • DOI: 10.3390/jcm11164690
• [Journal Article] Research History, Pathology and Epidemiology of Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament and Ligamentum Flavum (2022)
  • Author(s): Sakai Kenichiro、Yoshii Toshitaka、Furuya Takeo、Machino Masaaki
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 18 Pages: 5386-5386
  • DOI: 10.3390/jcm11185386
• [Journal Article] Impact of obesity on cervical ossification of the posterior longitudinal ligament: a nationwide prospective study (2022)
  • Author(s): Mori K, Yoshii T, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutsui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Maki S, Nagoshi N, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, Nakashima H,et al
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 8884-8884
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12625-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prospective Investigation of Surgical Outcomes after Anterior Decompression with Fusion and Laminoplasty for the Cervical Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament: A Propensity Score Matching Analysis (2022)
  • Author(s): Yoshii T, Morishita S, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutsui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Maki S, Nagoshi N, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, Nakashima H,et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 23 Pages: 7012-7012
  • DOI: 10.3390/jcm11237012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Indicators of Surgical Outcomes After Laminoplasty for Patients With Cervical Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament: A Prospective Multicenter Study (2022)
  • Author(s): Nagoshi N, Yoshii T, Egawa S, Sakai K, Kusano K, Tsutsui S, Hirai T, Matsukura Y, Wada K, Katsumi K, Koda M, Kimura A, Furuya T, Maki S, Nishida N, Nagamoto Y, Oshima Y, Ando K, Nakashima H, Takahata M, et al.
  • Journal Title: Spine Volume: 47 Issue: 15 Pages: 1077-1083
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000004359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perioperative Complications of Anterior Decompression with Fusion in Degenerative Cervical Myelopathy?A Comparative Study between Ossification of Posterior Longitudinal Ligament and Cervical Spondylotic Myelopathy Using a Nationwide Inpatient Database (2022)
  • Author(s): Morishita Shingo、Yoshii Toshitaka、Inose Hiroyuki、Hirai Takashi、Matsukura Yu、Ogawa Takahisa、Fushimi Kiyohide、Katayanagi Junya、Jinno Tetsuya、Okawa Atsushi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 12 Pages: 3398-3398
  • DOI: 10.3390/jcm11123398
• [Journal Article] Comparison of perioperative complications in anterior decompression with fusion and posterior decompression with fusion for thoracic ossification of the posterior longitudinal ligament -a retrospective cohort study using a nationwide inpatient database (2022)
  • Author(s): Morishita Shingo、Yoshii Toshitaka、Inose Hiroyuki、Hirai Takashi、Yuasa Masato、Matsukura Yu、Ogawa Takahisa、Fushimi Kiyohide、Okawa Atsushi、Fujiwara Takeo
  • Journal Title: Journal of Orthopaedic Science Volume: 27 Issue: 3 Pages: 600-605
  • DOI: 10.1016/j.jos.2021.03.010
• [Journal Article] Clinical Characteristics of Patients with Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament and a High OP Index: A Multicenter Cross-Sectional Study (JOSL Study) (2022)
  • Author(s): Hirai T, Yoshii T, Hashimoto J, Ushio S, Mori K, Maki S, Katsumi K, Nagoshi N, Takeuchi K, Furuya T, Watanabe K, Nishida N, Nishimura S, Watanabe K, Kaito T, Kato S, Nagashima K, Koda M, Nakashima H, Imagama S, er al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 13 Pages: 3694-3694
  • DOI: 10.3390/jcm11133694
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The characteristics of the young patients with cervical ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine: a multicenter prospective cross-sectional study (2021)
  • Author(s): Mori K, Yoshii T, Hirai T, Maki S, Katsumi K, et al.
  • Journal Title: Journal of Orthopaedic Surgery Volume: in press Issue: 4 Pages: 760-766
  • DOI: 10.1016/j.jos.2021.04.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 頚椎OPLL手術治療 最新のエビデンス (2023)
  • Author(s): 吉井 俊貴
  • Organizer: 第63回 関東整形災害外科学会
  • Invited
• [Presentation] Impact of obesity on cervical ossification of the posterior longitudinal ligament: a nationwide prospective study (2023)
  • Author(s): Kanji Mori, Toshitaka Yoshii, Satoru Egawa, Masao Koda, Takeo Furuya, Katsushi Takeshita, Morio Matsumoto, Shiro Imagama , Atsushi Okawa, Masashi Yamazaki
  • Organizer: 13th Annual Meeting of CSRS-AP
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 吉井 俊貴 (2022)
  • Author(s): 吉井 俊貴
  • Organizer: 脊椎関節炎 難病班会議
  • Invited
• [Presentation] Surgical treatment of cervical OPLL-Current evidence (2022)
  • Author(s): Toshitaka Yoshii
  • Organizer: The 66th Annual Congress of the Korean Orthopaedic Association 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Foxf2はWnt2b/βカテニン伝達経路を介して骨形成を抑制する (2022)
  • Author(s): 田中 寛来, 小林 裕, 佐藤 信吾, 吉井 俊貴, 大川 淳, 猪瀬 弘之
  • Organizer: 第37回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 脊柱靱帯骨化症-最新のエビデンス-「全脊柱CTによるOPLL含めた骨化分布のエビデンスと症状との関連」 (2022)
  • Author(s): 平井 高志, 川口 善治, 吉井 俊貴, 大川 淳
  • Organizer: 第95回 日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 頚椎後縦靱帯骨化症に対する前方除圧固定術，椎弓形成術の手術成績ー多施設前向き研究（propensity score matching analysis）ー (2022)
  • Author(s): 吉井 俊貴, 江川 聡, 坂井 顕一郎, 草野 和生, 國府田 正雄, 名越 慈人, 今釜 史郎, 古矢 丈雄, 川口 善治, 竹下 克志, 松本 守雄, 山崎 正志, 大川 淳, AMED・厚労科研靱帯骨化症研究班
  • Organizer: 第51回 日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [Presentation] 大規模多施設前向き調査による頚椎 OPLL 患者におけるびまん性特発性骨増殖症の腰痛・頚部痛の特徴 (2022)
  • Author(s): 平井 高志, 吉井 俊貴, 西村 空也, 名越 慈人, 森 幹士, 竹内 一裕, 勝見 敬一, 牧 聡, 大川 淳 川口善治
  • Organizer: 第51回 日本脊椎脊髄病学会学術集会