| Project/Area Number |
22K09318
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
石田 昌義 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (50643251)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 老化 / 骨粗鬆症 / 老化関連分泌因子 / 慢性炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
骨粗鬆症及び脆弱性骨折患者数は、今日の超高齢社会に到来を受けて増加の一途を辿っており、医療経済的な面からもその対策は喫緊の課題となっている。加齢とともに生体内に老化細胞が増えると老化細胞から分泌されるSASPと呼ばれる物質を介して周囲の組織に慢性炎症を引き起こしていると考えられる。このため、間葉系幹細胞の老化によって分泌される新しい骨芽細胞分化抑制因子を同定し、さらには、その液性因子が骨粗鬆症の病態形成の責任因子であるかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢に伴い骨粗鬆症の罹患数が増加するが、その根本原因となる細胞・分子メカニズムはまだ不明である。細胞老化を起こした細胞からは、様々な液性因子が分泌されSenescence-associated secretory phenotype（SASP）と呼ばれる現象を起こす。このため、加齢とともに生体内に老化細胞が増えるとSASP 因子を介して慢性炎症や発がんが引き起こされていると考えられる。高齢者の骨組織中では老化細胞が蓄積し、SASPにより骨芽細胞分化を抑制することにより骨量減少が引き起こされるのではないかと仮説を立てて、実験を行った。
まず、マウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2細胞を55回以上繰り返し継代し、細胞老化を人為的に誘導した。継代過多(Late passage、 略してLP)-ST2細胞では、継代を重ねない（Early passage、 略してEP）-ST2細胞と比べてALP活性や石灰化能が低下していた。LP-ST2細胞の培養上清を介してWnt3aに対する骨芽細胞分化が強く抑制されていたことから、骨芽細胞分化を抑制する液性因子の探索をWnt/βカテニンシグナル阻害因子に絞り網羅的に解析したところ、Dkk1発現がEP-ST2細胞に比べて驚くほど高く増加していた。EP-ST2細胞にIFN-βを添加するとDkk1の発現上昇が観察されたことから、IFNがDkk1発現を誘導していることが示唆された。老齢マウスにおいても血中Dkk1量と骨組織中のDkk1陽性細胞数増加が若齢マウスに比べて顕著に増加していた。
以上より、細胞老化が引き起こされるとDkk1が分泌され、骨芽細胞分化を抑制していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞老化を誘導した間葉系幹細胞株を用いた試験管内での解析はほぼ終了し、順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
試験管内での老化細胞を用いた解析は、ほぼ完了したので、今後は、老齢マウスや人為的に老化を誘導したマウスを用いたin vivoでの解析を推進する予定である。標的となる液性因子に対する中和抗体を入手し老齢マウスに投与した際の効果を検討する。
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