Elucidating anti-aging mechanisms targeting senescent cell-specific secreted factors in bone tissue
| Project/Area Number |
22K09318
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
|
|---|
| Research Institution | Matsumoto Dental University |
|---|
Principal Investigator |
石田 昌義 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (50643251)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | 老化 / 骨粗鬆症 / 老化関連分泌因子 / 慢性炎症 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
骨粗鬆症及び脆弱性骨折患者数は、今日の超高齢社会に到来を受けて増加の一途を辿っており、医療経済的な面からもその対策は喫緊の課題となっている。加齢とともに生体内に老化細胞が増えると老化細胞から分泌されるSASPと呼ばれる物質を介して周囲の組織に慢性炎症を引き起こしていると考えられる。このため、間葉系幹細胞の老化によって分泌される新しい骨芽細胞分化抑制因子を同定し、さらには、その液性因子が骨粗鬆症の病態形成の責任因子であるかを明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
マウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2細胞を55回以上繰り返し継代し、細胞老化を人為的に誘導した。Late passage (LP)-ST2細胞では、ALP活性や石灰化能がEarly passage (EP)-ST2細胞に比べて有意に低下した。LP-ST2細胞の培養上清を介してWnt3aに対する骨芽細胞分化が強く抑制されていたことから、骨芽細胞分化を抑制する液性因子の探索をWnt/beta-カテニンシグナル阻害因子に絞り網羅的に解析したところ、Dkk1発現がEP-ST2細胞に比べて有意に上昇していた。
興味深いことに、老齢マウスにおいても若齢マウスと比較して骨組織中のDkk1発現レベルと血中Dkk1量は増加傾向を示し、Wntの標的因子Axin2の発現レベルも減少傾向も示した。
LP-ST2細胞では、核の巨大化とLamin B1消失が確認されたためcGAS-STING系に着目したところ、EP-ST2細胞ではcGAS-STING経路の下流分子IFN-betaの発現上昇が確認された。EP-ST2細胞にIFN-betaを添加するとDkk1の発現上昇が観察されたことから、IFNがDkk1発現を誘導していることが示唆された。
今後は、生体内においてどの細胞種が細胞老化を引き起こし、Dkk1を産生するのかを明らかにしていくと同時に、老齢マウスに抗Dkk1抗体を投与するなどし生体内でDkk1の生理的役割を明らかにしていく。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
老化間葉系幹細胞から分泌される液性因子としてDkk1を同定し、Dkk1が骨芽細胞分化を抑制することを証明できた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、マウスを用いて生体内で加齢によってDkk1発現上昇か否か、どの細胞種がDkk1を発現するのか等の詳細を確認し、中和抗体やshRNAを用いてDkk1を阻害した場合の効果などを証明していく。
|
Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
