| Project/Area Number |
22K09341
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所) |
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Principal Investigator |
岸 真五 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所), 研究所, 連携研究員 (50790341)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 骨肉腫 / エネルギー代謝 / Statin / CoQ / 細胞死 / mitochondria係留因子 / 酸化ストレス / Src family kinase / Mitochondria / Mitochondria係留因子 |
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| Outline of Research at the Start |
PDZD8は最近報告されたオルガネラテザリング分子であるが、申請者らはこの分子が正常細胞とは異なり、骨肉腫に特異的に、小胞体-mitochondria間(MAM)に濃縮され、骨肉腫の代謝及び酸化ストレス耐性を変化させることを見出した。本研究では、PDZD8がMAMへ濃縮される機序の解明及びその標的化を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度、PDZD8発現量を抑制する薬剤を6種類同定した。本年度はこれらの治療への利用を目指し、まず正常ヒト間葉系幹細胞と骨肉腫細胞株においてIC50を検討したところ、Lovastatinにおいて最も優位に骨肉腫細胞特異的に増植抑制効果が認められた。この細胞死は鉄キレート剤DFOで細胞死が増強し、硫化鉄投与においてrescueされた。Statinは既報告でFerreoptosisを引き起こすと報告されているが,各種Ferreoptosis阻害剤でrescueされず,FerreoptosisであればrescueされるはずのDFOで逆に増強されたことから,既知の細胞死経路と異なることが示唆された。次にmitochondria機能を評価したところ機能低下とR O S産生の亢進を認め、mitophagyが亢進したが、これらの反応も鉄投与によりすべてrescueされた。またLovastatin投与でトランスフェリン,DMT1発現量が増加し、mitochondriaに鉄イオン及び２価鉄が過剰に蓄積し、相対的に3価鉄が減少したことから真の鉄欠乏ではなく2価から3価への変換障害が生じていたと示唆された。StatinはHMG還元酵素を阻害する。Off targetの評価のためHMG還元酵素の産物であるメバロン酸を投与したところrescueされた。また下流の代謝物であるスクアレン、ドリコール、CoQをLovastatinと併用したところCoQでのみrescueされた。CoQは電子担体として働き、不足するとSuperoxideが生じる。またSuperoxideは3価鉄を2価鉄に速やかにConversionしてしまう報告されている。以上から、LovastatinはCoQ合成障害を介した鉄利用障害を引き起こし骨肉腫特異的な新規機序の細胞死を惹起すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PDZD8の発現低下を誘導する阻害剤の中から抗がん剤として利用可能で、最も有望な化合物としてLovastatinを同定した。次にその細胞毒性の機序を解明し、新しい機序の細胞死であることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度に同定したLck阻害剤と、2023年度に行ったLovastatinの臨床応用を目指し、動物実験を行う。
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