アロマターゼ阻害薬による乳癌治療関連骨量減少症のメカニズム解明

• Project/Area Number: 22K09358
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 亀井 義明 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (90623702)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今井 祐記 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (10423873) ; 池戸 葵 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 特定研究員 (60834520)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: アロマターゼ / 脂肪組織 / 癌治療関連骨量減少症

Outline of Research at the Start

閉経後ホルモン受容体陽性早期乳癌患者の術後補助療法においてアロマターゼ阻害剤の投与は標準治療となっているが，投与期間中経年的に骨量減少をきたす患者が多いことが問題となっている (癌治療関連骨量減少症)。閉経後女性では卵巣機能が低下していることから、卵巣由来では無い各組織のアロマターゼにより生合成されるエストロゲンが骨量維持に寄与している可能性が考えられた。脂肪細胞で特異的なアロマターゼ遺伝子欠損マウスを作出したところ、雄および卵巣摘出をした雌マウスの骨量が減少することを見出した。本研究では脂肪局所におけるアロマターゼを介した骨量制御機構を解明し、その標的因子を同定することが目的である．

Outline of Annual Research Achievements

閉経後ホルモン受容体陽性早期乳癌患者の術後補助療法において、アロマターゼ阻害剤の5-10年投与は標準治療となっており多くの患者に投与している。しかし、アロマターゼ阻害剤の投与期間中、経年的に骨量減少をきたす患者が多いことが問題となっている (癌治療関連骨量減少症)。閉経後女性では卵巣機能が低下していることから、上記の問題は卵巣由来では無い、各組織のアロマターゼにより生合成されるエストロゲンが骨量維持に寄与している可能性が考えられる。
以前より脂肪組織はエストロゲン欠乏時のエストロゲン生合成の場となり、骨量を維持することが推察されてきた。そこで我々は脂肪細胞で特異的なアロマターゼ遺伝子欠損マウスを作出したところ、雄および卵巣摘出をした雌マウスの骨量が減少することを見出した。この結果は、脂肪局所でアロマターゼにより生合成されたエストロゲンが、元々血中エストロゲン濃度の低い男性や閉経後のエストロゲン濃度が低下した女性の骨量維持に関与することを示唆している。しかし、これらの詳細な分子基盤は全く不明である。以上のことから、本研究目的は、脂肪局所におけるアロマターゼを介したエストロゲン生合成による骨量制御機構を解明することとした。
骨表現型解析の結果、脂肪特異的アロマターゼ遺伝子欠損マウスの骨量減少は、類骨量の増加に起因しており、石灰化異常が生じていることが示された。そこで、RNA-seqを実施し、その標的遺伝子を同定を試みた。現在、標的遺伝子の探索と機能評価を実施している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨表現型を制御する標的遺伝子の探索のため、RNA-seqを実施した。現在、候補遺伝子を探索中であり、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

現在、RNA-seqより抽出された遺伝子群から骨表現型を制御する候補遺伝子を探索しており、今後は機能評価を進めることで、標的遺伝子を同定する。