| Project/Area Number |
22K09375
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
王谷 英達 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60727965)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
|
|---|
| Keywords | 軟部肉腫 / エピゲノム / 融合遺伝子 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
軟部肉腫は発生頻度が全癌腫の1％程度と少なく希少癌に分類されます。一部の軟部肉腫では融合遺伝子というがん原因遺伝子が同定されています。しかし、希少であるため研究があまり進んでいません。本研究では希少癌の１亜型である淡明細胞肉腫の融合遺伝子であるEWS-ATF1の働きを調べ、またEWS-ATF1の発現を抑える方法を探索することにより淡明細胞肉腫の新しい治療方法を開発することを目指します。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
軟部肉腫は若年～中高年に発症する希少悪性腫瘍で50を超える組織型から成る疾患群です。明細胞肉腫（CCS）はその中の1亜型であり、EWS-ATF1融合遺伝子が腫瘍発生の原因となっていることが知られています。EWS-ATF1による発がんメカニズムは詳しくは解明されておりません。本研究の目的は①EWS-ATF1の発癌メカニズムの解析および②EWS-ATF1の発現制御メカニズムの解析です。本年度はHDAC阻害薬によるEWS-ATF1の発現制御メカニズムについて引き続き解析を行いました。
プロモーターアッセイによりHDAC阻害薬投与によりEWS-ATF1のプロモーター活性が制御されていることを確認しました。プロモーター制御因子を探索するため、モチーフ解析を行い転写因子であるSOX10がEWS-ATF1の発現制御因子の一つとして機能していることを同定しました。SOX10を抑制するとEWS-ATF1のプロモーター活性が低下し、発現が抑制されること、HDAC阻害薬によるEWS-ATF1の発現抑制がSOX10の強制発現によりレスキューされることを確認しました。また、クロマチン免疫沈降実験によりSOX10がEWS-ATF1のプロモーター部に結合する事、HDAC阻害薬によりSOX10の結合が抑制されることを確認し、EWS-ATF1の転写制御を行う転写因子としてSOX10を世界で初めて同定しました。
興味深いことにSOX10サイレンシングによりCCSの細胞増殖抑制を認め、SOX10がEWS-ATF1の発現を介して悪性化に寄与している可能性が示唆されました。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CCSの疾患融合遺伝子EWS-ATF1の発現低下メカニズムの一端を解明できており、概ね予定通りの進行状況です。
|
| Strategy for Future Research Activity |
EWS-ATF1遺伝子の発現制御に係る別のメカニズムの解明および発現抑制を増強する方法の探索を引き続き行う。またヌードマウスを用いた動物実験を行いVitroの結果をVivoで検討を行う。
|
