融合遺伝子のエピゲノム制御メカニズムの解明と融合遺伝子制御療法の開発
Project/Area Number |
22K09375
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
王谷 英達 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60727965)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千々松 良太 岡山大学, 大学病院, 助教 (60803210)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | 軟部肉腫 / エピゲノム / 融合遺伝子 |
Outline of Research at the Start |
軟部肉腫は発生頻度が全癌腫の1%程度と少なく希少癌に分類されます。一部の軟部肉腫では融合遺伝子というがん原因遺伝子が同定されています。しかし、希少であるため研究があまり進んでいません。本研究では希少癌の1亜型である淡明細胞肉腫の融合遺伝子であるEWS-ATF1の働きを調べ、またEWS-ATF1の発現を抑える方法を探索することにより淡明細胞肉腫の新しい治療方法を開発することを目指します。
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Outline of Annual Research Achievements |
軟部肉腫は若年~中高年に発症する希少悪性腫瘍で50を超える組織型から成る疾患群です。明細胞肉腫(CCS)はその中の1亜型であり、EWS-ATF1融合遺伝子が腫瘍発生の原因となっていることが知られています。EWS-ATF1による発がんメカニズムは詳しくは解明されておりません。本研究の目的は①EWS-ATF1の発癌メカニズムの解析および②EWS-ATF1の発現制御メカニズムの解析です。本年度はEWS-ATF1の発現制御メカニズムについて解析を行いました。FDA承認薬によるハイスループットスクリーニングを行い、HDAC阻害薬がCCSの増殖抑制に有効である事、EWS-ATF1の発現を抑制することを発見しました。そのメカニズムとして、クロマチン免疫沈降シークエンス解析により本来HDAC阻害薬はヒストンのアセチル化を亢進させる薬ですがEWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域ではヒストンのアセチル化が低下していることがわかりました。次にクロマチン構造解析によりヒストンアセチル化によるクロマチン構造の変化を調べましたがEWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域で著明なクロマチン凝集は認められず、クロマチン構造変化以外のメカニズムによるEWS-ATF1遺伝子発現抑制が考えられました。ヒストンアセチル化低下によるクロマチン構造変化以外のメカニズムとして転写開始に係るブロモドメイン蛋白(BRD4)の変化について検討したところ、EWS-ATF1遺伝子のプロモーター領域でBRD4タンパクの結合低下が認められ、BRD4蛋白の結合低下によりEWS-ATF1遺伝子の発現が抑制されていることがわかりました。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CCSの疾患融合遺伝子EWS-ATF1の発現低下メカニズムの一端を解明できており、概ね予定通りの進行状況です。
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Strategy for Future Research Activity |
EWS-ATF1遺伝子の発現制御に係る別のメカニズムの解明および発現抑制を増強する方法を検討する。またEWS-ATF1融合遺伝子による発がんメカニズムについて研究を進めていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)